Pinometostat og azacitidin til behandling af patienter med recidiverende, refraktær eller nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi med 11q23-omlejring

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet akut myeloid leukæmi
• Patienter skal have en 11q23 translokation eller delvis tandem duplikation, bekræftet af cytogenetik, fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller myeloid panel. Både de novo og terapirelateret akut myeloid leukæmi (AML) med en 11q23-omlejring eller partiel tandemduplikation (PTD) anses for at være berettiget
• Patienter har muligvis ikke andre målrettede mutationer (såsom FLT3, IDH1 og IDH2) identificeret på myeloid mutationspaneltest eller skal afvise behandling med et målrettet middel, hvis en sådan mutation påvises
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 3 (Karnofsky > 60 %)
• Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin < 2 gange den øvre grænse for institutionel normal (ULN), medmindre det skyldes Gilberts sygdom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 2 gange den øvre grænse for institutionel normal (ULN) ELLER kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienter, der behandles på forhånd, skal afvise standardbehandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne med en tæt juridisk værge/plejer kan komme i betragtning
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som unormale blaster, der kan påvises i det perifere blod eller knoglemarv eller tilstedeværelsen af ​​ekstramedullær sygdom, herunder leukæmi cutis. Patienter med ekstramedullær sygdom, men ingen knoglemarvssygdom, anses stadig for at være kvalificerede
• Patienter kan have haft tidligere behandling med standard-of-care eller eksperimentelle midler. Patienter, der tidligere har gennemgået knoglemarvstransplantation, kan også inkluderes

• Patienter, der er humant immundefektvirus (HIV) positive (+), hepatitis B-virus (HBV)+ og/eller hepatitis C-virus (HCV)+, kan være kvalificerede som følger:

  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Den antiretrovirale behandling bør ikke kraftigt inducere eller hæmme CYP3A4
  • Hvis tegn på kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
  • Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal behandles med upåviselig HCV-virusbelastning
• Effekten af ​​pinometostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi histonmethyltransferasehæmmere såvel som hypomethylerende midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 90 dage efter afslutning af pinometostat og azacitidinadministration

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med sygdom i det aktive centralnervesystem (CNS) er udelukket fra dette kliniske forsøg, fordi de kan udvikle progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en tidligere historie med CNS-sygdom vil ikke blive udelukket
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pinometostat eller azacitidin
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer CYP3A4- eller CYP450-systemet, bør have deres medicin gennemgået og justeret for interaktioner, som er passende for lokal institutionel praksis. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer MATE1- og MATE2-K-transportører, skal have deres medicin gennemgået og justeret for interaktioner, som er passende for lokal institutionel praksis. Pinometostat har vist sig at være en hæmmer af MATE1- og MATE2-K-transportører in vitro, selvom den kliniske betydning af dette er uklar. Lægemiddelinteraktioner kan forekomme mellem pinometostat og andre behandlinger, der er MATE-substrater, inklusive metformin. Der bør søges konsultation med en hyppigt opdateret lægereference og/eller farmaceut for at vejlede nødvendige ændringer i patientens øvrige medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller klinisk signifikant hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienter med disse tilstande, som er medicinsk velkontrollerede, kan overvejes til optagelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pinometostat er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med pinometostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pinometostat. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling bør have deres regime gennemgået for potentielle farmakokinetiske interaktioner med pinometostat og azacitidin. I tilfælde af en potentiel interaktion kan alternative behandlinger overvejes i samråd med patientens primære HIV-læge
• Fravær af en 11q23-omlægning eller fravær af en 11q23 delvis tandemduplikation
• Patienter med en aktiv blødende diatese
• Patienter med øget risiko for QT-forlængelse (f.eks. fra kendt lang-QT-syndrom), eller som har et korrigeret QT-interval, der vedvarende er længere end 450 ms på trods af justeringer til anden medicin
• Patienter, der er berettigede til eller villige til at modtage intensiv induktionsterapi for de novo AML