Pasireotid og Everolimus hos voksne patienter med radioiod-refraktær differentieret og medullær skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af skjoldbruskkirtelkræft (papillær, follikulær, medullær); histologiske varianter såsom Hurthle og højcellevarianter er tilladt.
2. Biokemisk eller radiologisk dokumentation for sygdomsprogression inden for de sidste 12 måneder forud for indskrivning.
3. Tilstedeværelse af mindst ét ​​sted for målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1.

4. Patienten skal have radioiod-refraktær sygdom som defineret af en eller flere af følgende tilstande:

   • Alle tilfælde af medullært skjoldbruskkirtelcarcinom.
   • Ingen jodoptagelse på en post-radioaktiv jodbehandlingsscanning (i tilstedeværelse af lav jod diæt og undertrykkelse af thyreoideastimulerende hormon (TSH)) i en anatomisk defineret læsion, der kvalificeres som mållæsion efter RECIST-kriterier.

   ELLER

   • Hvis der er påviselig jodoptagelse: den sidste radiojodbehandling på (≥ 100 mCi) blev givet inden for de sidste 16 måneder ELLER hvis den blev givet mere end 16 måneder før indskrivning, er der tegn på sygdomsprogression efter hver af de sidste to radiojodbehandlinger udføres inden for 16 måneder efter hinanden (hver dosis skal være ≥ 100mCi).

   ELLER

   • Hvis patienten har modtaget den maksimale kumulative levetidsdosis af radioaktivt jodbehandlinger på mindst 600 mCi.
   • Hvis patienten afslår eller er intolerant over for radioaktivt jodbehandling, eller hvis patienten har fremadskridende sygdom, der efter den behandlende læges opfattelse sandsynligvis vil have gavn af biologisk behandling frem for yderligere jodbehandling, f.eks. patient med stor sygdomsbyrde
5. Alder ≥ 18 år.
6. Mindst fire uger siden enhver større operation eller siden afslutningen af ​​strålingen (patienter bør være tilstrækkeligt restitueret efter de akutte toksiciteter fra enhver tidligere behandling).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2.
8. Forventet levetid på mindst 6 måneder.
9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, blodplader ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL.
10. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved: serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), og serumtransaminaseraktivitet ≤ 3 x ULN, med undtagelse af serumtransaminaser (< 5 x ULN), hvis patienten har levermetastaser.
11. Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) på 60cc/ml ved at bruge formlen for Cockroft og Gault.
12. Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: Hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling. Kvinder må ikke ammende. Både mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal informeres om vigtigheden af ​​at bruge effektive præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsen.
14. Underskrevet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen skal indhentes fra patienter, efter at de er blevet fuldt informeret om arten og potentielle risici af investigator (eller hans/hendes udpegede) ved hjælp af skriftlig information.
15. International normaliseret ratio (INR) og protrombintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af lavmolekylært [LMW] heparin i > 2 uger på tidspunktet for randomisering.)

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med ikke mere end 1 systemisk middel.
2. Patienter, der har gennemgået større operationer inden for 4 uger før studieindskrivningen (trakeotomi, ernæringssonde eller vaskulær adgangskateterplacering og interventionelle procedurer såsom bronkoskopi, øvre GI-endoskopi eller koloskopi betragtes ikke som større operationer).
3. Kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel.
4. Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner i undersøgelsesperioden eller inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsen.
5. Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
6. Patienter med tidligere eller samtidig malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller anden tilstrækkeligt behandlet in situ-kræft, eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdomsfri i fem år.
7. Patienter med ukontrolleret diabetes mellitus eller en fastende plasmaglukose > 1,5 ULN. Bemærk: Efter hovedinvestigatorens skøn kan ikke-kvalificerede patienter screenes igen, efter at der er iværksat passende medicinsk behandling.
8. Patienter med symptomatisk kolelithiasis (asymptomatisk galdesten opdaget ved screening af UL bør gennemgås af PI, men vil ikke føre til automatisk udelukkelse).

9. Leversygdom, såsom skrumpelever eller alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C):

   • Anamnese med leversygdom, såsom cirrose eller kronisk aktiv hepatitis B og C.
   • Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg).
   • Tilstedeværelse af hepatitis C-antistoftest (anti-HCV).
10. Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, klinisk signifikant bradykardi, fremskreden hjerteblokade eller en anamnese med akut myokardieinfarkt inden for de seks måneder forud for indskrivning.

11. QT-relaterede ekskluderingskriterier:

    • QT korrigerede Fridericias metode (QTcF) ved screening > 470 msek.
    • Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død.
    • Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier.
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointes såsom hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hjertesvigt, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi eller højgradig atrioventrikulær (AV) blokering.
    • Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT, såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), HIV, skrumpelever, ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt.
    • Samtidig medicin(er), der vides at øge QT-intervallet.
12. Patienter med tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion eller med en historie med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot).

13. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

    • Alvorligt nedsat lungefunktion (som defineret som spirometri og diffusionskapacitet af lunge for kulilte [DLCO], der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft).
    • Enhver aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret infektion/lidelser.
    • Ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan blive sat i fare ved behandlingen med undersøgelsesterapien.
    • Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​RAD001 (everolimus) væsentligt.
    • Patienter, der tidligere har haft alkohol- eller stofmisbrug i 6-månedersperioden forud for behandling med pasireotid eller RAD001.
    • Historie om eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug inden for de seneste 12 måneder.
    • Akut eller kronisk pancreatitis.
14. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder/mænd med reproduktionspotentiale, som ikke bruger eller er villige til at praktisere en effektiv præventionsmetode. (Kvinder i den fødedygtige alder [WOCBP] skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af pasireotid og RAD001.)
15. Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villig til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling.
16. Patienter med kendt overfølsomhed over for RAD001 (everolimus) eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer.
17. Kendt overfølsomhed over for somatostatinanaloger eller enhver komponent i pasireotid- eller octreotid-LAR-formuleringerne.
18. Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.
19. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
20. Patienter, der tager medicin, der vides at være stærke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere.