Pasireotide ed Everolimus in pazienti adulti con carcinoma tiroideo differenziato e midollare refrattario allo iodio radioattivo

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o citologica di carcinoma tiroideo (papillare, follicolare, midollare); sono consentite varianti istologiche come Hurthle e varianti a cellule alte.
2. Documentazione biochimica o radiologica della progressione della malattia negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento.
3. Presenza di almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1.

4. Il paziente deve avere una malattia refrattaria allo iodio radioattivo definita da una o più delle seguenti condizioni:

   • Tutti i casi di carcinoma midollare della tiroide.
   • Assenza di assorbimento di iodio in una scansione post-trattamento con iodio radioattivo (in presenza di dieta a basso contenuto di iodio e soppressione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH)) in una lesione anatomicamente definita che si qualifica come lesione bersaglio secondo i criteri RECIST.

   O

   • Se è dimostrabile l'assorbimento di iodio: l'ultima terapia con iodio radioattivo (≥ 100 mCi) è stata somministrata negli ultimi 16 mesi O se somministrata più di 16 mesi prima dell'arruolamento, vi è evidenza di progressione della malattia dopo ciascuno degli ultimi due trattamenti con iodio radioattivo eseguiti entro 16 mesi l'uno dall'altro (ogni dose deve essere ≥ 100 mCi).

   O

   • Se il paziente ha ricevuto la massima dose cumulativa per tutta la vita di trattamenti con iodio radioattivo di almeno 600 mCi.
   • Se il paziente rifiuta o è intollerante alla terapia con iodio radioattivo o se presenta una malattia progressiva che, a parere del medico curante, potrebbe trarre beneficio dalla terapia biologica piuttosto che da un'ulteriore terapia con iodio, ad es. paziente con grave carico di malattia
5. Età ≥ 18 anni.
6. Almeno quattro settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante o dal completamento della radioterapia (i pazienti devono essersi adeguatamente ripresi dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente).
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.
8. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, piastrine ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL.
10. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da: bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e attività delle transaminasi sieriche ≤ 3 x ULN, con l'eccezione delle transaminasi sieriche (< 5 x ULN) se il paziente presenta metastasi epatiche.
11. Funzionalità renale adeguata come mostrato dalla creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o dalla velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 60 cc/ml utilizzando la formula di Cockroft e Gault.
12. Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
13. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla somministrazione del primo trattamento in studio. Le donne non devono allattare. Sia gli uomini che le donne in età fertile devono essere informati dell'importanza di utilizzare efficaci misure di controllo delle nascite durante il corso dello studio.
14. Il consenso informato firmato a partecipare allo studio deve essere ottenuto dai pazienti dopo che sono stati pienamente informati della natura e dei potenziali rischi dallo sperimentatore (o da un suo incaricato) con l'ausilio di informazioni scritte.
15. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare [LMW] per > 2 settimane al momento della randomizzazione.)

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con non più di 1 agente sistemico.
2. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio (tracheotomia, tubo di alimentazione o posizionamento di catetere di accesso vascolare e procedure interventistiche come broncoscopia, endoscopia gastrointestinale superiore o colonscopia non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
3. Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore.
4. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio o entro 1 settimana dall'ingresso nello studio.
5. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
6. Pazienti con tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro tumore in situ adeguatamente trattato, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente sia libero da malattia da cinque anni.
7. Pazienti con diabete mellito non controllato o glicemia a digiuno > 1,5 ULN. Nota: a discrezione del ricercatore principale, i pazienti non idonei possono essere riesaminati dopo che è stata istituita un'adeguata terapia medica.
8. I pazienti con colelitiasi sintomatica (calcoli biliari asintomatici scoperti allo screening US dovrebbero essere rivisti dal PI ma non porteranno all'esclusione automatica).

9. Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C):

   • Storia di malattie del fegato, come cirrosi o epatite cronica attiva B e C.
   • Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg).
   • Presenza di test anticorpale per l'epatite C (anti-HCV).
10. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato o anamnesi di infarto miocardico acuto nei sei mesi precedenti l'arruolamento.

11. Criteri di esclusione relativi a QT:

    • QT corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) allo screening > 470 msec.
    • Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica.
    • Aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative.
    • Fattori di rischio per torsioni di punta come ipokaliemia, ipomagnesiemia, insufficienza cardiaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomatica o blocco atrioventricolare (AV) di alto grado.
    • Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), HIV, cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca.
    • Farmaci concomitanti noti per aumentare l'intervallo QT.
12. Pazienti con presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica non controllata o con una storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot).

13. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

    • Funzione polmonare gravemente compromessa (definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente).
    • Qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o incontrollato.
    • Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio.
    • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di RAD001 (everolimus).
    • Pazienti che hanno una storia di abuso di alcol o droghe nel periodo di 6 mesi prima di ricevere il trattamento con pasireotide o RAD001.
    • Cronologia o attuale abuso/abuso di alcol negli ultimi 12 mesi.
    • Pancreatite acuta o cronica.
14. Donne in gravidanza o che allattano o donne/uomini con potenziale riproduttivo che non usano e non vogliono praticare un metodo efficace di controllo delle nascite. (Le donne in età fertile [WOCBP] devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di pasireotide e RAD001.)
15. Paziente maschio i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento.
16. Pazienti con nota ipersensibilità al RAD001 (everolimus) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
17. Ipersensibilità nota agli analoghi della somatostatina o a qualsiasi componente delle formulazioni pasireotide o octreotide LAR.
18. Storia di non conformità ai regimi medici.
19. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
20. Pazienti che assumono farmaci noti per essere forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).