Pasiréotide et évérolimus chez les patients adultes atteints d'un cancer de la thyroïde différencié et médullaire réfractaire à l'iode radioactif

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique ou cytologique du cancer de la thyroïde (papillaire, folliculaire, médullaire); les variantes histologiques telles que Hurthle et les variantes à cellules hautes sont autorisées.
2. Documentation biochimique ou radiologique de la progression de la maladie au cours des 12 derniers mois précédant l'inscription.
3. Présence d'au moins un site de maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1.

4. Le patient doit avoir une maladie réfractaire à l'iode radioactif définie par une ou plusieurs des conditions suivantes :

   • Tous les cas de carcinome médullaire de la thyroïde.
   • Absence d'absorption d'iode lors d'une échographie post-traitement à l'iode radioactif (en présence d'un régime pauvre en iode et d'une suppression de la thyréostimuline (TSH)) dans une lésion anatomiquement définie qualifiée de lésion cible selon les critères RECIST.

   OU

   • S'il y a une absorption d'iode démontrable : la dernière thérapie à l'iode radioactif (≥ 100 mCi) a été administrée au cours des 16 derniers mois OU si elle a été administrée plus de 16 mois avant l'inscription, il existe des signes de progression de la maladie après chacun des deux derniers traitements à l'iode radioactif effectuées à moins de 16 mois d'intervalle (chaque dose doit être ≥ 100 mCi).

   OU

   • Si le patient a reçu la dose maximale cumulée à vie de traitements à l'iode radioactif d'au moins 600 mCi.
   • Si le patient refuse ou est intolérant à la thérapie à l'iode radioactif ou s'il présente une maladie évolutive qui, de l'avis du médecin traitant, est susceptible de bénéficier d'une thérapie biologique plutôt que d'une autre thérapie à l'iode, par ex. patient avec un lourd fardeau de la maladie
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Au moins quatre semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure ou depuis la fin de la radiothérapie (les patients doivent avoir récupéré de manière adéquate des toxicités aiguës de tout traitement antérieur).
7. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
8. Espérance de vie d'au moins 6 mois.
9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, illustrée par : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, Hb > 9 g/dL.
10. Fonction hépatique adéquate telle que démontrée par : bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et activité des transaminases sériques ≤ 3 x LSN, à l'exception des transaminases sériques (< 5 x LSN) si le patient a des métastases hépatiques.
11. Fonction rénale adéquate comme le montre la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou le taux de filtration glomérulaire (DFG) de 60 cc/ml en utilisant la formule de Cockroft et Gault.
12. Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant l'administration du premier traitement à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être informés de l'importance d'utiliser des mesures de contrôle des naissances efficaces au cours de l'étude.
14. Un consentement éclairé signé pour participer à l'étude doit être obtenu des patients après qu'ils ont été pleinement informés de la nature et des risques potentiels par l'investigateur (ou sa personne désignée) à l'aide d'informations écrites.
15. Rapport international normalisé (INR) et temps de prothrombine (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire [LMW] pendant > 2 semaines au moment de la randomisation.)

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec pas plus d'un agent systémique.
2. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude (trachéotomie, placement d'une sonde d'alimentation ou d'un cathéter d'accès vasculaire et procédures interventionnelles telles qu'une bronchoscopie, une endoscopie gastro-intestinale supérieure ou une coloscopie ne sont pas considérés comme une intervention chirurgicale majeure).
3. Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur.
4. Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ou dans la semaine suivant l'entrée à l'étude.
5. Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
6. Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou autre cancer in situ correctement traité, ou tout autre cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis cinq ans.
7. Patients atteints de diabète sucré non contrôlé ou d'une glycémie à jeun > 1,5 LSN. Remarque : À la discrétion de l'investigateur principal, les patients non éligibles peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après l'instauration d'un traitement médical adéquat.
8. Les patients atteints de lithiase biliaire symptomatique (un calcul biliaire asymptomatique découvert à l'échographie de dépistage doit être examiné par le PI mais ne conduira pas à une exclusion automatique).

9. Maladie hépatique telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) :

   • Antécédents de maladie du foie, comme la cirrhose ou l'hépatite chronique active B et C.
   • Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg).
   • Test de présence d'anticorps de l'hépatite C (anti-VHC).
10. Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV), d'angor instable, de tachycardie ventriculaire soutenue, de fibrillation ventriculaire, de bradycardie cliniquement significative, de bloc cardiaque avancé ou d'antécédents d'infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant l'inscription.

11. Critères d'exclusion liés au QT :

    • Méthode QT corrigée de Fridericia (QTcF) à un dépistage > 470 msec.
    • Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique.
    • Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives.
    • Facteurs de risque de torsades de pointes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'insuffisance cardiaque, la bradycardie cliniquement significative/symptomatique ou le bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade.
    • Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le VIH, la cirrhose, l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque.
    • Médicament(s) concomitant(s) connu(s) pour allonger l'intervalle QT.
12. Patients présentant une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée ou ayant des antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (ELISA et Western blot).

13. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

    • Fonction pulmonaire gravement altérée (telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone [DLCO] qui est de 50 % de la valeur normale prévue et/ou de la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos dans l'air ambiant).
    • Toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou non maîtrisé.
    • Maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude.
    • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de RAD001 (évérolimus).
    • Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de la période de 6 mois précédant le traitement par pasiréotide ou RAD001.
    • Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours des 12 derniers mois.
    • Pancréatite aiguë ou chronique.
14. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les femmes/hommes en âge de procréer qui n'utilisent pas et ne veulent pas pratiquer une méthode efficace de contraception. (Les femmes en âge de procréer [WOCBP] doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration de pasiréotide et RAD001.)
15. Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement.
16. Patients présentant une hypersensibilité connue au RAD001 (évérolimus) ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.
17. Hypersensibilité connue aux analogues de la somatostatine ou à tout composant des formulations de pasiréotide ou d'octréotide LAR.
18. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
19. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
20. Patients prenant des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A).