Pasireotid und Everolimus bei erwachsenen Patienten mit radiojodrefraktärem differenziertem und medullärem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Bestätigung von Schilddrüsenkrebs (papillär, follikulär, medullär); histologische Varianten wie Hurthle- und Großzellvarianten sind zulässig.
2. Biochemische oder radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs innerhalb der letzten 12 Monate vor der Einschreibung.
3. Vorhandensein mindestens einer Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.1.

4. Der Patient muss an einer radiojodrefraktären Erkrankung leiden, die durch eine oder mehrere der folgenden Bedingungen definiert ist:

   • Alle Fälle von medullärem Schilddrüsenkarzinom.
   • Keine Jodaufnahme bei einem Scan nach der Behandlung mit radioaktivem Jod (bei jodarmer Diät und Unterdrückung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH)) in einer anatomisch definierten Läsion, die nach RECIST-Kriterien als Zielläsion gilt.

   ODER

   • Wenn eine nachweisbare Jodaufnahme vorliegt: Die letzte Radiojodtherapie (≥ 100 mCi) wurde innerhalb der letzten 16 Monate verabreicht ODER wenn sie mehr als 16 Monate vor der Einschreibung verabreicht wurde, gibt es Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit nach jeder der letzten beiden Radiojodbehandlungen innerhalb von 16 Monaten durchgeführt werden (jede Dosis sollte ≥ 100 mCi sein).

   ODER

   • Wenn der Patient die maximale kumulative lebenslange Dosis radioaktiver Jodbehandlungen von mindestens 600 mCi erhalten hat.
   • Wenn der Patient eine Radiojodtherapie ablehnt oder diese nicht verträgt oder wenn die Erkrankung fortschreitet, ist nach Ansicht des behandelnden Arztes wahrscheinlich, dass er eher von einer biologischen Therapie als von einer weiteren Jodtherapie profitiert, z. B. Patient mit schwerer Krankheitslast
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Mindestens vier Wochen nach einer größeren Operation oder nach Abschluss der Bestrahlung (die Patienten sollten sich ausreichend von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie erholt haben).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.
8. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
9. Ausreichende Knochenmarksfunktion, nachgewiesen durch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, Blutplättchen ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dl.
10. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch: Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serumtransaminasenaktivität ≤ 3 x ULN, mit Ausnahme von Serumtransaminasen (< 5 x ULN), wenn der Patient Lebermetastasen hat.
11. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 60 ml/ml nach der Formel von Cockroft und Gault.
12. Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung der ersten Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, wie wichtig es ist, im Verlauf der Studie wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
14. Die unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie muss von den Patienten eingeholt werden, nachdem sie vom Prüfer (oder seinem Beauftragten) mithilfe schriftlicher Informationen umfassend über die Art und die potenziellen Risiken aufgeklärt wurden.
15. International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [LMW] für > 2 Wochen zum Zeitpunkt der Randomisierung beträgt.)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit nicht mehr als einem systemischen Wirkstoff.
2. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss einer größeren Operation unterzogen haben (Tracheotomie, Platzierung einer Ernährungssonde oder eines Gefäßzugangskatheters sowie interventionelle Eingriffe wie Bronchoskopie, Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts oder Koloskopie gelten nicht als größere Operation).
3. Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum.
4. Patienten sollten während des Studienzeitraums oder innerhalb einer Woche nach Studienbeginn keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten.
5. Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die weiterhin Glukokortikoide für Hirn- oder leptomeningeale Metastasen benötigen.
6. Patienten mit früherer oder gleichzeitiger bösartiger Erkrankung, mit Ausnahme der folgenden: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder anderer angemessen behandelter In-situ-Krebs oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit fünf Jahren krankheitsfrei ist.
7. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus oder einem Nüchtern-Plasmaglukosewert > 1,5 ULN. Hinweis: Nach Ermessen des Hauptprüfarztes können nicht teilnahmeberechtigte Patienten erneut untersucht werden, nachdem eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet wurde.
8. Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis (asymptomatischer Gallenstein, der beim US-Screening entdeckt wurde, sollten vom PI überprüft werden, führen aber nicht zum automatischen Ausschluss).

9. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C):

   • Vorgeschichte einer Lebererkrankung wie Zirrhose oder chronisch aktive Hepatitis B und C.
   • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg).
   • Vorhandensein eines Hepatitis-C-Antikörpertests (Anti-HCV).
10. Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabiler Angina pectoris, anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, klinisch signifikanter Bradykardie, fortgeschrittenem Herzblock oder einem akuten Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der sechs Monate vor der Einschreibung.

11. QT-bezogene Ausschlusskriterien:

    • QT-korrigiertes Fridericia-Verfahren (QTcF) bei Screening > 470 ms.
    • Vorgeschichte einer Synkope oder Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes.
    • Anhaltende oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
    • Risikofaktoren für Torsades de Pointes wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Herzversagen, klinisch signifikante/symptomatische Bradykardie oder hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block.
    • Begleiterkrankungen, die die QT-Zeit verlängern könnten, wie z. B. autonome Neuropathie (verursacht durch Diabetes oder Parkinson-Krankheit), HIV, Zirrhose, unkontrollierte Hypothyreose oder Herzversagen.
    • Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
12. Patienten mit dem Vorliegen einer aktiven oder vermuteten akuten oder chronischen unkontrollierten Infektion oder mit einer Immunschwäche in der Vorgeschichte, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot).

13. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

    • Schwerwiegend beeinträchtigte Lungenfunktion (definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO], die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an der Raumluft beträgt).
    • Jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Störung.
    • Nichtmaligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet sein könnte.
    • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von RAD001 (Everolimus) erheblich verändern kann.
    • Patienten, bei denen in den 6 Monaten vor der Behandlung mit Pasireotid oder RAD001 in der Vergangenheit Alkohol- oder Drogenmissbrauch aufgetreten ist.
    • Vorgeschichte oder aktueller Alkoholmissbrauch/-missbrauch innerhalb der letzten 12 Monate.
    • Akute oder chronische Pankreatitis.
14. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen/Männer im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden und nicht bereit sind, diese anzuwenden. (Frauen im gebärfähigen Alter [WOCBP] müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Pasireotid und RAD001 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.)
15. Männlicher Patient, dessen Sexualpartner WOCBP sind und der nicht bereit ist, während der Studie und 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
16. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen RAD001 (Everolimus) oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Somatostatin-Analoga oder einen Bestandteil der Pasireotid- oder Octreotid-LAR-Formulierungen.
18. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne.
19. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
20. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind.