Pasyreotyd i ewerolimus u dorosłych pacjentów ze zróżnicowanym i rdzeniastym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem radioaktywnym

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowy, rdzeniasty); dozwolone są warianty histologiczne, takie jak Hurthle i warianty z wysokimi komórkami.
2. Biochemiczna lub radiologiczna dokumentacja progresji choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem.
3. Obecność co najmniej jednego miejsca mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.

4. Pacjent musi cierpieć na chorobę oporną na działanie jodu promieniotwórczego zdefiniowaną przez co najmniej jeden z następujących warunków:

   • Wszystkie przypadki raka rdzeniastego tarczycy.
   • Brak wychwytu jodu w skanie po leczeniu jodem radioaktywnym (w obecności diety o niskiej zawartości jodu i supresji hormonu tyreotropowego (TSH)) w anatomicznie określonej zmianie, która kwalifikuje się jako zmiana docelowa według kryteriów RECIST.

   LUB

   • Jeśli istnieje wychwyt jodu: ostatnia terapia jodem promieniotwórczym (≥ 100 mCi) została przeprowadzona w ciągu ostatnich 16 miesięcy LUB jeśli została podana ponad 16 miesięcy przed włączeniem do badania, istnieją dowody na progresję choroby po każdym z dwóch ostatnich zabiegów jodu promieniotwórczego wykonane w odstępie 16 miesięcy (każda dawka powinna wynosić ≥ 100mCi).

   LUB

   • Jeśli pacjent otrzymał maksymalną skumulowaną dożywotnią dawkę radioaktywnego jodu wynoszącą co najmniej 600 mCi.
   • Jeśli pacjent odmawia lub nie toleruje terapii jodem promieniotwórczym lub jeśli ma postępującą chorobę, która w opinii lekarza prowadzącego prawdopodobnie odniesie korzyść z terapii biologicznej zamiast dalszej terapii jodem, np. pacjent z dużym ciężarem choroby
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Co najmniej cztery tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji lub od zakończenia radioterapii (pacjenci powinni odpowiednio wyleczyć się z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
9. Prawidłowa czynność szpiku kostnego, na co wskazuje: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 10⁹/l, Hgb > 9 g/dl.
10. Prawidłowa czynność wątroby, na co wskazuje: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferaz w surowicy ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem aminotransferaz w surowicy (< 5 x GGN), jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby.
11. Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszący 60 cm3/ml według wzoru Cockrofta i Gaulta.
12. Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od podania pierwszego badanego leku. Kobiety nie mogą być w okresie laktacji. Zarówno mężczyzn, jak i kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu stosowania skutecznych środków kontroli urodzeń w trakcie badania.
14. Podpisaną świadomą zgodę na udział w badaniu należy uzyskać od pacjentów po tym, jak zostaną oni w pełni poinformowani o charakterze i potencjalnym ryzyku przez badacza (lub osobę przez niego wyznaczoną) za pomocą pisemnych informacji.
15. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PTT) ≤ 1,5 x GGN. (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowy INR ≤ 1,5 na stabilnej dawce warfaryny lub na stabilnej dawce heparyny drobnocząsteczkowej [LMW] przez > 2 tygodnie w momencie randomizacji.)

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie nie więcej niż 1 lekiem ogólnoustrojowym.
2. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (tracheotomia, umieszczenie cewnika do karmienia lub dostępu naczyniowego oraz zabiegi interwencyjne, takie jak bronchoskopia, endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego lub kolonoskopia, nie są uważane za poważną operację).
3. Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym.
4. Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas okresu badania lub w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania.
5. Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem następujących przypadków: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub inny odpowiednio leczony rak in situ lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez pięć lat.
7. Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą lub stężeniem glukozy w osoczu na czczo > 1,5 GGN. Uwaga: Według uznania głównego badacza, niekwalifikujący się pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po wdrożeniu odpowiedniej terapii medycznej.
8. Pacjenci z objawową kamicą żółciową (bezobjawowy kamica żółciowa wykryta w badaniu przesiewowym USG powinni zostać poddani przeglądowi przez PI, ale nie doprowadzą do automatycznego wykluczenia).

9. Choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha):

   • Historia chorób wątroby, takich jak marskość wątroby lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C.
   • Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg).
   • Obecność testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV).
10. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (klasa III lub IV według NYHA), niestabilną dusznicą bolesną, utrzymującym się częstoskurczem komorowym, migotaniem komór, klinicznie istotną bradykardią, zaawansowanym blokiem serca lub ostrym zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających włączenie do badania.

11. Kryteria wykluczenia związane z odstępem QT:

    • QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) przy skriningu > 470 ms.
    • Historia omdleń lub rodzinna historia idiopatycznej nagłej śmierci.
    • Utrzymujące się lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.
    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointes, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, niewydolność serca, klinicznie istotna/objawowa bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia.
    • Choroby współistniejące, które mogą wydłużyć odstęp QT, takie jak neuropatia autonomiczna (spowodowana cukrzycą lub chorobą Parkinsona), HIV, marskość wątroby, niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub niewydolność serca.
    • Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
12. Pacjenci z aktywnym lub podejrzewanym ostrym lub przewlekłym niekontrolowanym zakażeniem lub z obniżoną odpornością w wywiadzie, w tym z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV (ELISA i Western blot).

13. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

    • Poważnie upośledzona czynność płuc (zdefiniowana jako spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO], która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym).
    • Każda aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja/zaburzenie.
    • Niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią.
    • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie RAD001 (ewerolimus).
    • Pacjenci, którzy nadużywali alkoholu lub narkotyków w wywiadzie w okresie 6 miesięcy poprzedzających leczenie pasyreotydem lub RAD001.
    • Historia lub obecne nadużywanie/nadużywanie alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
    • Ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie stosują i nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym [WOCBP] muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pasyreotydu i RAD001.)
15. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia.
16. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na RAD001 (ewerolimus) lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze.
17. Znana nadwrażliwość na analogi somatostatyny lub którykolwiek składnik preparatów pasyreotydu lub oktreotydu LAR.
18. Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
19. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
20. Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A).