Pasireotid a everolimus u dospělých pacientů s diferencovaným a medulárním karcinomem štítné žlázy refrakterním na radiojód

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo cytologické potvrzení rakoviny štítné žlázy (papilární, folikulární, medulární); histologické varianty jako Hurthle a varianty s vysokými buňkami jsou povoleny.
2. Biochemická nebo radiologická dokumentace progrese onemocnění během posledních 12 měsíců před zařazením.
3. Přítomnost alespoň jednoho místa měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

4. Pacient musí mít onemocnění refrakterní na radiojód, jak je definováno jedním nebo více z následujících stavů:

   • Všechny případy medulárního karcinomu štítné žlázy.
   • Žádné vychytávání jódu na skenu po léčbě radioaktivním jódem (za přítomnosti diety s nízkým obsahem jódu a suprese hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH)) v anatomicky definované lézi, která se kvalifikuje jako cílová léze podle kritérií RECIST.

   NEBO

   • Pokud je prokazatelné vychytávání jódu: poslední terapie radiojódem (≥ 100 mCi) byla podána během posledních 16 měsíců NEBO, pokud byla podána více než 16 měsíců před zařazením do studie, existují známky progrese onemocnění po každé z posledních dvou léčeb radiojódem provedeny během 16 měsíců od sebe (každá dávka by měla být ≥ 100 mCi).

   NEBO

   • Pokud pacient dostal maximální kumulativní celoživotní dávku léčby radioaktivním jódem alespoň 600 mCi.
   • Pokud pacient odmítne nebo netoleruje léčbu radiojódem nebo pokud má progresivní onemocnění, u kterého je podle názoru ošetřujícího lékaře pravděpodobný prospěch z biologické léčby spíše než z další léčby jodem, např. pacient s velkou zátěží nemocí
5. Věk ≥ 18 let.
6. Minimálně čtyři týdny od jakékoli větší operace nebo od dokončení ozařování (pacienti by se měli dostatečně zotavit z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
9. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, krevní destičky ≥ 100 x 10⁹/l, Hgb > 9 g/dl.
10. Přiměřená jaterní funkce, jak ukazuje: sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a aktivita sérových transamináz ≤ 3 x ULN, s výjimkou sérových transamináz (< 5 x ULN), pokud má pacient jaterní metastázy.
11. Adekvátní renální funkce, jak je ukázáno sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo rychlostí glomerulární filtrace (GFR) 60 cc/ml za použití vzorce podle Cockrofta a Gaulta.
12. Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od podání první studijní léčby. Ženy nesmí kojit. Muži i ženy ve fertilním věku musí být informováni o důležitosti používání účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie.
14. Podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii musí být získán od pacientů poté, co byli zkoušejícím (nebo jím pověřeným pracovníkem) plně informováni o povaze a potenciálních rizicích pomocí písemných informací.
15. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Ankoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního [LMW] heparinu po dobu > 2 týdnů v době randomizace.)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba ne více než 1 systémovým prostředkem.
2. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením do studie (tracheotomie, zavedení přívodní sondy nebo cévního katétru a intervenční postupy, jako je bronchoskopie, endoskopie horního GI traktu nebo kolonoskopie, nejsou považovány za velký chirurgický výkon).
3. Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy.
4. Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během období studie nebo do 1 týdne od vstupu do studie.
5. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
6. Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo jiná adekvátně léčená in situ rakovina nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl pacient po dobu pěti let bez onemocnění.
7. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo plazmatickou glukózou nalačno > 1,5 ULN. Poznámka: Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být nevhodní pacienti po zahájení adekvátní léčebné terapie znovu vyšetřeni.
8. Pacienti se symptomatickou cholelitiázou (asymptomatický žlučový kámen objevený při screeningu US by měli být vyšetřeni PI, ale nepovede to k automatickému vyloučení).

9. Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C):

   • Historie onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida B a C.
   • Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg).
   • Přítomnost testu na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV).
10. Pacienti, kteří mají městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní anginu pectoris, setrvalou ventrikulární tachykardii, ventrikulární fibrilaci, klinicky významnou bradykardii, pokročilou srdeční blokádu nebo anamnézu akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před zařazením.

11. Kritéria vyloučení související s QT:

    • QT korigovala Fridericia metoda (QTcF) při screeningu > 470 ms.
    • Synkopa v anamnéze nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti.
    • Trvalé nebo klinicky významné srdeční arytmie.
    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes, jako je hypokalémie, hypomagnezémie, srdeční selhání, klinicky významná/symptomatická bradykardie nebo atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně.
    • Průběžné onemocnění, které by mohlo prodloužit QT, jako je autonomní neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), HIV, cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání.
    • Souběžně podávané léky (léky), o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
12. Pacienti s přítomností aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce nebo s imunokompromitovanou anamnézou, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot).

13. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

    • Vážně narušená funkce plic (definovaná jako spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO], která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně).
    • Jakákoli aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce/poruchy.
    • Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií.
    • Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci RAD001 (everolimus).
    • Pacienti, kteří měli v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog v období 6 měsíců před léčbou pasireotidem nebo RAD001.
    • Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu za posledních 12 měsíců.
    • Akutní nebo chronická pankreatitida.
14. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy/muži s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají a nechtějí praktikovat účinnou metodu antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku [WOCBP] musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před podáním pasireotidu a RAD001.)
15. Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby.
16. Pacienti se známou přecitlivělostí na RAD001 (everolimus) nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
17. Známá přecitlivělost na analogy somatostatinu nebo jakoukoli složku přípravků pasireotidu nebo oktreotidu LAR.
18. Historie nedodržování lékařských režimů.
19. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.
20. Pacienti užívající léky známé jako silné inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podskupina A (CYP3A).