Pasireotid og Everolimus hos voksne pasienter med radiojod-refraktær differensiert og medullær skjoldbruskkreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av kreft i skjoldbruskkjertelen (papillær, follikulær, medullær); histologiske varianter som Hurthle og høycellevarianter er tillatt.
2. Biokjemisk eller radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon i løpet av de siste 12 månedene før påmelding.
3. Tilstedeværelse av minst ett sted for målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriteriene versjon 1.1.

4. Pasienten må ha radiojod-refraktær sykdom som definert av en eller flere av følgende tilstander:

   • Alle tilfeller av medullært skjoldbruskkjertelkarsinom.
   • Ingen jodopptak på en post-radioaktiv jodbehandlingsskanning (i nærvær av lavjoddiett og undertrykkelse av thyreoideastimulerende hormon (TSH)) i en anatomisk definert lesjon som kvalifiserer som mållesjon etter RECIST-kriterier.

   ELLER

   • Hvis det er påviselig jodopptak: den siste radiojodbehandlingen på (≥ 100 mCi) ble gitt i løpet av de siste 16 månedene ELLER hvis gitt mer enn 16 måneder før påmelding, er det tegn på sykdomsprogresjon etter hver av de to siste radiojodbehandlingene utføres innen 16 måneder etter hverandre (hver dose bør være ≥ 100mCi).

   ELLER

   • Hvis pasienten har mottatt den maksimale kumulative levetidsdosen av radioaktivt jodbehandlinger på minst 600 mCi.
   • Hvis pasienten avslår eller er intolerant overfor radiojodbehandling eller hvis han har en progredierende sykdom som, etter den behandlende legens oppfatning, sannsynligvis vil ha nytte av biologisk terapi i stedet for ytterligere jodbehandling, f.eks. pasient med tung sykdomsbyrde
5. Alder ≥ 18 år.
6. Minimum fire uker siden enhver større operasjon eller siden fullført stråling (pasienter bør ha kommet seg tilstrekkelig etter de akutte toksisitetene fra tidligere behandling).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.
8. Forventet levetid på minst 6 måneder.
9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, blodplater ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL.
10. Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved: serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), og serumtransaminaseraktivitet ≤ 3 x ULN, med unntak av serumtransaminaser (< 5 x ULN) dersom pasienten har levermetastaser.
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på 60cc/ml ved bruk av formelen til Cockroft og Gault.
12. Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter administrering av den første studiebehandlingen. Kvinner må ikke ammende. Både menn og kvinner i fertil alder må informeres om viktigheten av å bruke effektive prevensjonstiltak i løpet av studien.
14. Signert informert samtykke til å delta i studien må innhentes fra pasienter etter at de har blitt fullstendig informert om arten og potensielle risikoer av etterforskeren (eller hans/hennes utpekte) ved hjelp av skriftlig informasjon.
15. Internasjonalt normalisert forhold (INR) og protrombintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose av lavmolekylært [LMW] heparin i > 2 uker ved randomiseringstidspunktet.)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med ikke mer enn 1 systemisk middel.
2. Pasienter som har gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før studieregistrering (trakeotomi, ernæringsrør eller vaskulær tilgangskateterplassering og intervensjonsprosedyrer som bronkoskopi, øvre GI-endoskopi eller koloskopi regnes ikke som større kirurgi).
3. Kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel.
4. Pasienter bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner i løpet av studieperioden eller innen 1 uke etter at studien startet.
5. Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
6. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet med unntak av følgende: tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller annen adekvat behandlet in situ-kreft, eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i fem år.
7. Pasienter med ukontrollert diabetes mellitus eller fastende plasmaglukose > 1,5 ULN. Merk: Etter hovedetterforskerens skjønn kan ikke-kvalifiserte pasienter screenes på nytt etter at adekvat medisinsk behandling er iverksatt.
8. Pasienter med symptomatisk kolelitiasis (asymptomatisk gallestein oppdaget ved screening av UL bør gjennomgås av PI, men vil ikke føre til automatisk ekskludering).

9. Leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C):

   • Anamnese med leversykdom, som skrumplever eller kronisk aktiv hepatitt B og C.
   • Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HbsAg).
   • Tilstedeværelse av hepatitt C-antistofftest (anti-HCV).
10. Pasienter som har kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, klinisk signifikant bradykardi, avansert hjerteblokk eller en historie med akutt hjerteinfarkt i løpet av de seks månedene før registrering.

11. QT-relaterte ekskluderingskriterier:

    • QT korrigerte Fridericias metode (QTcF) ved screening > 470 msek.
    • Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død.
    • Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier.
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointes som hypokalemi, hypomagnesemi, hjertesvikt, klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi eller høygradig atrioventrikulær (AV) blokkering.
    • Samtidig(e) sykdommer som kan forlenge QT slik som autonom nevropati (forårsaket av diabetes eller Parkinsons sykdom), HIV, skrumplever, ukontrollert hypotyreose eller hjertesvikt.
    • Samtidig medikament(er) som er kjent for å øke QT-intervallet.
12. Pasienter med tilstedeværelse av aktiv eller mistenkt akutt eller kronisk ukontrollert infeksjon eller med en historie med immunkompromittering, inkludert et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot).

13. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

    • Alvorlig svekket lungefunksjon (som definert som spirometri og diffusjonskapasitet til lunge for karbonmonoksid [DLCO] som er 50 % av normal predikert verdi og/eller 02-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft).
    • Enhver aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert infeksjon/lidelser.
    • Ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan bli satt i fare av behandlingen med studieterapien.
    • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av RAD001 (everolimus) betydelig.
    • Pasienter som har en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk i 6-månedersperioden før de mottok behandling med pasireotid eller RAD001.
    • Historie om eller nåværende alkoholmisbruk/misbruk i løpet av de siste 12 månedene.
    • Akutt eller kronisk pankreatitt.
14. Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner/menn med reproduktivt potensial som ikke bruker og ikke vil praktisere en effektiv prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder [WOCBP] må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av pasireotid og RAD001.)
15. Mannlig pasient hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villig til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling.
16. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor RAD001 (everolimus) eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
17. Kjent overfølsomhet overfor somatostatinanaloger eller en hvilken som helst komponent i pasireotid- eller oktreotid-LAR-formuleringene.
18. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
19. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
20. Pasienter som tar medisiner kjent for å være sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere.