Pasireotida e Everolimo em Pacientes Adultos com Câncer Medular e Diferenciado de Tireóide Refratário a Radioiodo

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou citológica de câncer de tireoide (papilar, folicular, medular); variantes histológicas como Hurthle e variantes de células altas são permitidas.
2. Documentação bioquímica ou radiológica da progressão da doença nos últimos 12 meses antes da inscrição.
3. Presença de pelo menos um local de doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

4. O paciente deve ter doença refratária ao radioiodo definida por uma ou mais das seguintes condições:

   • Todos os casos de carcinoma medular de tireóide.
   • Nenhuma captação de iodo em uma varredura pós-tratamento com iodo radioativo (na presença de dieta com baixo teor de iodo e supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH)) em uma lesão anatomicamente definida que se qualifica como lesão-alvo pelos critérios RECIST.

   OU

   • Se houver absorção demonstrável de iodo: a última terapia com radioiodo (≥ 100 mCi) foi administrada nos últimos 16 meses OU se administrada mais de 16 meses antes da inscrição, há evidência de progressão da doença após cada um dos dois últimos tratamentos com radioiodo realizadas dentro de 16 meses uma da outra (cada dose deve ser ≥ 100mCi).

   OU

   • Se o paciente recebeu a dose cumulativa máxima de tratamento com iodo radioativo de pelo menos 600 mCi.
   • Se o paciente recusar ou for intolerante à terapia com radioiodo ou se tiver uma doença progressiva que, na opinião do médico assistente, provavelmente se beneficiará da terapia biológica em vez da terapia adicional com iodo, por exemplo, paciente com carga pesada de doença
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Mínimo de quatro semanas desde qualquer cirurgia importante ou desde a conclusão da radiação (os pacientes devem ter se recuperado adequadamente das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
8. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
9. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL.
10. Função hepática adequada demonstrada por: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e atividade das transaminases séricas ≤ 3 x LSN, com exceção das transaminases séricas (< 5 x LSN) se o paciente tiver metástases hepáticas.
11. Função renal adequada demonstrada por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular (GFR) de 60cc/ml usando a fórmula de Cockroft e Gault.
12. Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a administração do primeiro tratamento do estudo. As mulheres não devem estar amamentando. Tanto os homens como as mulheres com potencial para engravidar devem ser alertados sobre a importância de usar medidas eficazes de controle de natalidade durante o estudo.
14. O consentimento informado assinado para participar do estudo deve ser obtido dos pacientes após eles terem sido totalmente informados sobre a natureza e os riscos potenciais pelo investigador (ou seu designado) com o auxílio de informações por escrito.
15. Relação normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤ 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular [LMW] por > 2 semanas no momento da randomização.)

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com não mais de 1 agente sistêmico.
2. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo (traqueostomia, tubo de alimentação ou colocação de cateter de acesso vascular e procedimentos intervencionistas como broncoscopia, endoscopia digestiva alta ou colonoscopia não são considerados cirurgia de grande porte).
3. Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor.
4. Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo ou dentro de 1 semana após a entrada no estudo.
5. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
6. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou outro câncer in situ adequadamente tratado, ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença há cinco anos.
7. Pacientes com diabetes mellitus não controlada ou glicose plasmática em jejum > 1,5 LSN. Nota: A critério do investigador principal, os pacientes não elegíveis podem ser reavaliados após a instituição de terapia médica adequada.
8. Pacientes com colelitíase sintomática (cálculos biliares assintomáticos descobertos na US de triagem devem ser revisados ​​pelo PI, mas não levarão à exclusão automática).

9. Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C):

   • Histórico de doença hepática, como cirrose ou hepatite B e C ativa crônica.
   • Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg).
   • Presença de teste de anticorpos da Hepatite C (anti-HCV).
10. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV), angina instável, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, bradicardia clinicamente significativa, bloqueio cardíaco avançado ou história de infarto agudo do miocárdio nos seis meses anteriores à inscrição.

11. Critérios de exclusão relacionados ao QT:

    • QT corrigiu o método de Fridericia (QTcF) na triagem > 470 mseg.
    • História de síncope ou história familiar de morte súbita idiopática.
    • Arritmias cardíacas sustentadas ou clinicamente significativas.
    • Fatores de risco para Torsades de Pointes, como hipocalemia, hipomagnesemia, insuficiência cardíaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomática ou bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau.
    • Doença(s) concomitante(s) que podem prolongar o intervalo QT, como neuropatia autonômica (causada por diabetes ou doença de Parkinson), HIV, cirrose, hipotireoidismo descontrolado ou insuficiência cardíaca.
    • Medicação(ões) concomitante(s) conhecida(s) por aumentar o intervalo QT.
12. Pacientes com presença de infecção ativa ou suspeita aguda ou crônica não controlada ou com história de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV (ELISA e Western blot).

13. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

    • Função pulmonar gravemente prejudicada (conforme definido como espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente).
    • Qualquer infecção/distúrbio ativo (agudo ou crônico) ou descontrolado.
    • Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo.
    • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RAD001 (everolimo).
    • Pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas no período de 6 meses antes de receber tratamento com pasireotida ou RAD001.
    • Histórico ou uso indevido/abuso atual de álcool nos últimos 12 meses.
    • Pancreatite aguda ou crônica.
14. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres/homens com potencial reprodutivo que não estejam usando e não queiram praticar um método eficaz de controle de natalidade. (Mulheres com potencial para engravidar [WOCBP] devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da administração de pasireotida e RAD001.)
15. Paciente do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento.
16. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao RAD001 (everolimus) ou outras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes.
17. Hipersensibilidade conhecida aos análogos da somatostatina ou a qualquer componente das formulações de pasireotida ou octreotida LAR.
18. Histórico de descumprimento de regimes médicos.
19. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
20. Pacientes que tomam medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).