Pasireotida y everolimus en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado y medular refractario al yodo radioactivo

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o citológica de cáncer de tiroides (papilar, folicular, medular); Se permiten variantes histológicas como Hurthle y variantes de células altas.
2. Documentación bioquímica o radiológica de la progresión de la enfermedad en los últimos 12 meses antes de la inscripción.
3. Presencia de al menos un sitio de enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

4. El paciente debe tener una enfermedad refractaria al yodo radioactivo definida por una o más de las siguientes condiciones:

   • Todos los casos de carcinoma medular de tiroides.
   • Sin captación de yodo en una exploración posterior al tratamiento con yodo radiactivo (en presencia de una dieta baja en yodo y supresión de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)) en una lesión anatómicamente definida que califica como lesión diana según los criterios RECIST.

   O

   • Si hay captación de yodo demostrable: la última terapia con yodo radiactivo de (≥ 100 mCi) se administró en los últimos 16 meses O si se administró más de 16 meses antes de la inscripción, hay evidencia de progresión de la enfermedad después de cada uno de los dos últimos tratamientos con yodo radiactivo realizados dentro de los 16 meses de diferencia (cada dosis debe ser ≥ 100 mCi).

   O

   • Si el paciente ha recibido la dosis máxima acumulada de por vida de tratamientos con yodo radiactivo de al menos 600 mCi.
   • Si el paciente rechaza o es intolerante a la terapia con yodo radiactivo o si tiene una enfermedad progresiva que, en opinión del médico tratante, es probable que se beneficie de la terapia biológica en lugar de una terapia adicional con yodo, p. paciente con gran carga de enfermedad
5. Edad ≥ 18 años.
6. Mínimo de cuatro semanas desde cualquier cirugía mayor o desde la finalización de la radiación (los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior).
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.
8. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
9. Función adecuada de la médula ósea demostrada por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL.
10. Función hepática adecuada demostrada por: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) y actividad de transaminasas séricas ≤ 3 x ULN, con la excepción de las transaminasas séricas (< 5 x ULN) si el paciente tiene metástasis hepáticas.
11. Función renal adecuada demostrada por creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular (TFG) de 60 cc/ml utilizando la fórmula de Cockroft y Gault.
12. Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la administración del primer tratamiento del estudio. Las mujeres no deben estar lactando. Se debe advertir tanto a los hombres como a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de utilizar medidas eficaces de control de la natalidad durante el transcurso del estudio.
14. Se debe obtener el consentimiento informado firmado para participar en el estudio de los pacientes después de que el investigador (o su designado) les haya informado completamente sobre la naturaleza y los riesgos potenciales con la ayuda de información escrita.
15. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de protrombina (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo ≤ 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular [BPM] durante > 2 semanas en el momento de la aleatorización).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con no más de 1 agente sistémico.
2. Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio (traqueotomía, colocación de sonda de alimentación o catéter de acceso vascular y procedimientos intervencionistas como broncoscopia, endoscopia GI superior o colonoscopia no se consideran cirugía mayor).
3. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor.
4. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el período de estudio o dentro de 1 semana del ingreso al estudio.
5. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
6. Pacientes con neoplasias malignas previas o concurrentes, excepto por lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, o cualquier otro cáncer del cual el paciente haya estado libre de enfermedad durante cinco años.
7. Pacientes con diabetes mellitus no controlada o glucosa plasmática en ayunas > 1,5 LSN. Nota: A discreción del investigador principal, los pacientes no elegibles pueden volver a ser examinados después de que se haya instituido la terapia médica adecuada.
8. Los pacientes con colelitiasis sintomática (cálculos biliares asintomáticos descubiertos en la ecografía de detección deben ser revisados ​​por el PI, pero no conducirán a la exclusión automática).

9. Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C):

   • Antecedentes de enfermedad hepática, como cirrosis o hepatitis B y C crónica activa.
   • Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg).
   • Presencia de prueba de anticuerpos contra la Hepatitis C (anti-VHC).
10. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo cardíaco avanzado o antecedentes de infarto agudo de miocardio en los seis meses anteriores a la inscripción.

11. Criterios de exclusión relacionados con QT:

    • QT corrigió el método de Fridericia (QTcF) en la detección > 470 mseg.
    • Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática.
    • Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas.
    • Factores de riesgo de Torsades de Pointes, como hipopotasemia, hipomagnesemia, insuficiencia cardíaca, bradicardia clínicamente significativa/sintomática o bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado.
    • Enfermedad(es) concomitante(s) que podría(n) prolongar el intervalo QT, como neuropatía autonómica (causada por diabetes o enfermedad de Parkinson), VIH, cirrosis, hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca.
    • Medicamentos concomitantes conocidos por aumentar el intervalo QT.
12. Pacientes con presencia o sospecha de infección aguda o crónica no controlada o con antecedentes de inmunocompromiso, incluyendo prueba de VIH positiva (ELISA y Western blot).

13. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

    • Función pulmonar gravemente deteriorada (definida como espirometría y capacidad de difusión del monóxido de carbono [DLCO] del pulmón que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente).
    • Cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado.
    • Enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio.
    • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de RAD001 (everolimus).
    • Pacientes que tengan antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 6 meses previos a recibir tratamiento con pasireotide o RAD001.
    • Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses.
    • Pancreatitis aguda o crónica.
14. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres/hombres en edad reproductiva que no usan y no desean practicar un método anticonceptivo efectivo. (Las mujeres en edad fértil [WOCBP] deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de pasireotida y RAD001).
15. Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento.
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida a RAD001 (everolimus) u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
17. Hipersensibilidad conocida a los análogos de la somatostatina o a cualquier componente de las formulaciones LAR de pasireotida u octreotida.
18. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
19. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
20. Pacientes que toman medicamentos conocidos por ser inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).