Pasireotide en everolimus bij volwassen patiënten met radioactief jodium-refractaire gedifferentieerde en medullaire schildklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologische of cytologische bevestiging van schildklierkanker (papillair, folliculair, medullair); histologische varianten zoals Hurthle en varianten met grote cellen zijn toegestaan.
2. Biochemische of radiologische documentatie van ziekteprogressie in de laatste 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
3. Aanwezigheid van ten minste één plaats van meetbare ziekte volgens de criteria voor responsevaluatie bij vaste tumoren (RECIST), versie 1.1.

4. De patiënt moet een radioactief jodiumrefractaire ziekte hebben, zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende aandoeningen:

   • Alle gevallen van medullair schildkliercarcinoom.
   • Geen opname van jodium bij een post-radioactieve jodiumbehandelingsscan (in aanwezigheid van een jodiumarm dieet en onderdrukking van schildklierstimulerend hormoon (TSH)) in een anatomisch gedefinieerde laesie die volgens RECIST-criteria als doellaesie kwalificeert.

   OF

   • Als er sprake is van aantoonbare jodiumopname: de laatste radioactief jodiumtherapie van (≥ 100 mCi) is gegeven binnen de laatste 16 maanden OF indien gegeven meer dan 16 maanden voor inschrijving, er is bewijs van ziekteprogressie na elk van de laatste twee radioactief jodiumbehandelingen uitgevoerd binnen 16 maanden na elkaar (elke dosis moet ≥ 100mCi zijn).

   OF

   • Als de patiënt de maximale cumulatieve levenslange dosis van behandelingen met radioactief jodium van ten minste 600 mCi heeft gekregen.
   • Als de patiënt therapie met radioactief jodium weigert of niet verdraagt ​​of als de patiënt een progressieve ziekte heeft die, naar de mening van de behandelend arts, waarschijnlijk baat heeft bij biologische therapie in plaats van verdere jodiumtherapie, b.v. patiënt met een zware ziektelast
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Minimaal vier weken na een grote operatie of na voltooiing van de bestraling (patiënten dienen voldoende hersteld te zijn van de acute toxiciteit van een eerdere therapie).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.
8. Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
9. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 10⁹/l, Hgb > 9 g/dl.
10. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit: serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en serumtransaminasenactiviteit ≤ 3 x ULN, met uitzondering van serumtransaminasen (< 5 x ULN) als de patiënt levermetastasen heeft.
11. Adequate nierfunctie zoals aangetoond door serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 60cc/ml met behulp van de formule van Cockroft en Gault.
12. Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na toediening van de eerste onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten op de hoogte worden gebracht van het belang van het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen in de loop van het onderzoek.
14. Ondertekende geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek moet worden verkregen van patiënten nadat ze volledig zijn geïnformeerd over de aard en mogelijke risico's door de onderzoeker (of zijn/haar vertegenwoordiger) met behulp van schriftelijke informatie.
15. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en protrombinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Anticoagulatie is toegestaan ​​als doel-INR ≤ 1,5 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis laagmoleculaire [LMW]-heparine gedurende > 2 weken op het moment van randomisatie.)

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met niet meer dan 1 systemisch middel.
2. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een grote operatie hebben ondergaan (tracheotomie, plaatsing van een voedingssonde of vasculaire toegangskatheter en interventionele procedures zoals bronchoscopie, endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of colonoscopie worden niet als een grote operatie beschouwd).
3. Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum.
4. Patiënten mogen tijdens de studieperiode of binnen 1 week na aanvang van de studie geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.
5. Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
6. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of andere adequaat behandelde in situ kanker, of elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt al vijf jaar ziektevrij is.
7. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus of een nuchtere plasmaglucose > 1,5 ULN. Opmerking: Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker kunnen patiënten die niet in aanmerking komen opnieuw worden gescreend nadat adequate medische therapie is ingesteld.
8. Patiënten met symptomatische cholelithiase (asymptomatische galsteen ontdekt bij screening US moet worden beoordeeld door de PI, maar leidt niet tot automatische uitsluiting).

9. Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C):

   • Geschiedenis van leverziekte, zoals cirrose of chronische actieve hepatitis B en C.
   • Aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg).
   • Aanwezigheid van Hepatitis C-antilichaamtest (anti-HCV).
10. Patiënten met congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), instabiele angina pectoris, aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, klinisch significante bradycardie, gevorderd hartblok of een voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct in de zes maanden voorafgaand aan inschrijving.

11. QT-gerelateerde uitsluitingscriteria:

    • QT gecorrigeerde methode van Fridericia (QTcF) bij screening > 470 msec.
    • Geschiedenis van syncope of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood.
    • Aanhoudende of klinisch significante hartritmestoornissen.
    • Risicofactoren voor torsades de pointes zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hartfalen, klinisch significante/symptomatische bradycardie of hooggradig atrioventriculair (AV) blok.
    • Gelijktijdige ziekte(n) die QT kunnen verlengen, zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door diabetes of de ziekte van Parkinson), HIV, cirrose, ongecontroleerde hypothyreoïdie of hartfalen.
    • Gelijktijdige medicatie(s) waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
12. Patiënten met de aanwezigheid van een actieve of vermoedelijke acute of chronische ongecontroleerde infectie of met een voorgeschiedenis van immuungecompromitteerd, inclusief een positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot).

13. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

    • Ernstig gestoorde longfunctie (gedefinieerd als spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] dat 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02 verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht).
    • Elke actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde infectie/aandoening.
    • Niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de behandeling met de onderzoekstherapie.
    • Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RAD001 (everolimus) significant kan veranderen.
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de periode van 6 maanden voorafgaand aan de behandeling met pasireotide of RAD001.
    • Geschiedenis van, of huidig ​​alcoholmisbruik/-misbruik in de afgelopen 12 maanden.
    • Acute of chronische pancreatitis.
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve methode van anticonceptie gebruiken en niet willen toepassen. (Vrouwen die zwanger kunnen worden [WOCBP] moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van pasireotide en RAD001 een negatieve serumzwangerschapstest hebben.)
15. Mannelijke patiënt wiens seksuele partner(s) WOCBP zijn en niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling.
16. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor RAD001 (everolimus) of andere rapamycinen (sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen.
17. Bekende overgevoeligheid voor somatostatine-analogen of voor een van de bestanddelen van de pasireotide- of octreotide-LAR-formuleringen.
18. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
19. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
20. Patiënten die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers zijn.