Пасиреотид и эверолимус у взрослых пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным и медуллярным раком щитовидной железы

Критерии включения:

1. гистологическое или цитологическое подтверждение рака щитовидной железы (папиллярного, фолликулярного, медуллярного); допускаются гистологические варианты, такие как Hurthle и высококлеточные варианты.
2. Биохимическая или рентгенологическая документация прогрессирования заболевания в течение последних 12 месяцев до регистрации.
3. Наличие по крайней мере одного участка поддающегося измерению заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

4. Пациент должен иметь рефрактерное к радиоактивному йоду заболевание, определяемое одним или несколькими из следующих состояний:

   • Все случаи медуллярного рака щитовидной железы.
   • Отсутствие поглощения йода при сканировании после лечения радиоактивным йодом (при наличии диеты с низким содержанием йода и подавлении тиреотропного гормона (ТТГ)) в анатомически определенном поражении, которое квалифицируется как целевое поражение по критериям RECIST.

   ИЛИ

   • Если имеется доказуемое поглощение йода: последняя радиойодтерапия (≥ 100 мКи) проводилась в течение последних 16 месяцев ИЛИ, если она проводилась более чем за 16 месяцев до включения в исследование, имеются признаки прогрессирования заболевания после каждого из двух последних курсов радиойодтерапии. проводится в течение 16 месяцев друг от друга (каждая доза должна быть ≥ 100 мКи).

   ИЛИ

   • Если пациент получил максимальную кумулятивную дозу лечения радиоактивным йодом за всю жизнь не менее 600 мКи.
   • Если пациент отказывается от радиойодтерапии или не переносит ее, или при прогрессирующем заболевании, которое, по мнению лечащего врача, может принести пользу биологической терапии, а не дальнейшей терапии йодом, т.е. пациент с тяжелым бременем болезни
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Минимум четыре недели после любой серьезной операции или после завершения лучевой терапии (пациенты должны адекватно оправиться от острой токсичности любой предшествующей терапии).
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2.
8. Продолжительность жизни не менее 6 мес.
9. Адекватная функция костного мозга подтверждается: абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10⁹/л, тромбоцитами ≥ 100 x 10⁹/л, Hgb > 9 г/дл.
10. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют: билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) и активность трансаминаз сыворотки ≤ 3 x ULN, за исключением трансаминаз сыворотки (< 5 x ULN), если у пациента есть метастазы в печень.
11. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60 см3/мл по формуле Кокрофта и Голта.
12. Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
13. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после введения первого исследуемого препарата. Женщины не должны быть в период лактации. Как мужчины, так и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о важности использования эффективных мер контроля над рождаемостью в ходе исследования.
14. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании должно быть получено от пациентов после того, как они были полностью проинформированы о характере и потенциальных рисках исследователем (или его/ее уполномоченным лицом) с помощью письменной информации.
15. Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. (Антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤ 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного [НМ] гепарина в течение > 2 недель на момент рандомизации.)

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение не более чем 1 системным препаратом.
2. Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование (трахеотомия, установка зонда для кормления или катетера для доступа к сосудам, а также интервенционные процедуры, такие как бронхоскопия, эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта или колоноскопия, не считаются серьезным хирургическим вмешательством).
3. Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
4. Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение периода исследования или в течение 1 недели после включения в исследование.
5. Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
6. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, за исключением следующего: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, или другой адекватно пролеченный рак in situ, или любой другой рак, от которого у пациента не было заболевания в течение пяти лет.
7. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или уровнем глюкозы в плазме натощак > 1,5 ВГН. Примечание. По усмотрению главного исследователя пациенты, не соответствующие критериям, могут быть повторно обследованы после проведения адекватной медикаментозной терапии.
8. Пациенты с симптоматическим желчнокаменной болезнью (бессимптомный желчный камень, обнаруженный при скрининговом УЗИ, должен быть осмотрен ИП, но это не приведет к автоматическому исключению).

9. Заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью):

   • Заболевания печени, такие как цирроз или хронический активный гепатит B и C в анамнезе.
   • Наличие поверхностного антигена гепатита В (HbsAg).
   • Наличие теста на антитела к гепатиту С (анти-HCV).
10. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III или IV по NYHA), нестабильной стенокардией, устойчивой желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков, клинически значимой брадикардией, выраженной блокадой сердца или острым инфарктом миокарда в анамнезе в течение шести месяцев до включения в исследование.

11. Критерии исключения, связанные с интервалом QT:

    • QT скорректировал метод Фридериции (QTcF) при скрининге > 470 мс.
    • Обмороки в анамнезе или семейная история идиопатической внезапной смерти.
    • Устойчивые или клинически значимые сердечные аритмии.
    • Факторы риска Torsades de Pointes, такие как гипокалиемия, гипомагниемия, сердечная недостаточность, клинически значимая/симптоматическая брадикардия или атриовентрикулярная (AV) блокада высокой степени.
    • Сопутствующие заболевания, которые могут удлинять интервал QT, такие как вегетативная невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), ВИЧ, цирроз печени, неконтролируемый гипотиреоз или сердечная недостаточность.
    • Сопутствующие лекарства, которые, как известно, увеличивают интервал QT.
12. Пациенты с наличием активной или подозреваемой острой или хронической неконтролируемой инфекции или с иммунодефицитом в анамнезе, в том числе с положительным результатом теста на ВИЧ (ИФА и Вестерн-блоттинг).

13. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

    • Тяжелое нарушение функции легких (по данным спирометрии и диффузионной способности легких по монооксиду углерода [DLCO], которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе).
    • Любая активная (острая или хроническая) или неконтролируемая инфекция/расстройство.
    • Незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу в результате лечения исследуемой терапией.
    • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить абсорбцию RAD001 (эверолимус).
    • Пациенты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до начала лечения пасиреотидом или RAD001.
    • История или текущее злоупотребление/злоупотребление алкоголем в течение последних 12 месяцев.
    • Острый или хронический панкреатит.
14. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины/мужчины с репродуктивным потенциалом, которые не используют или не желают практиковать эффективный метод контроля над рождаемостью. (Женщины детородного возраста [WOCBP] должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения пасиреотида и RAD001.)
15. Пациент мужского пола, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
16. Пациенты с известной гиперчувствительностью к RAD001 (эверолимус) или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам.
17. Известная гиперчувствительность к аналогам соматостатина или любому компоненту препаратов пасиреотида или октреотида LAR.
18. История несоблюдения лечебных режимов.
19. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
20. Пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, являются сильными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).