Rituximab og autologe effektorlymfocytter i non-Hodgkin follikulært lymfom som svar på førstelinjekemoterapi
Fase II klinisk forsøg med immunterapi med rituximab og autologe effektorlymfocytter hos patienter med non-Hodgkin follikulært lymfom som svar på førstelinjekemoterapi
I dag anses terapi med monoklonale antistoffer for at være en standardbehandling, der øger frekvensen af remissioner og den samlede overlevelse hos patienter med follikulært lymfom. Ikke desto mindre er der et stort antal patienter, som ikke har gavn af denne terapi. En måde at forbedre effektiviteten af behandling med monoklonale antistoffer kunne være at forbedre aktiviteten af immunsystemets effektorarm. En strategi, der er blevet foreslået for at opnå denne forbedring, er anvendelsen af lymfocytaktiverede dræberceller (LAK). Derudover kan kombinationen af LAK-celler med monoklonale antistoffer opnå en additiv virkning på tværs af stimuleringen af den antistofafhængige cellulære cytotoksicitet (ADCC) aktivitet.
Det nuværende kliniske assay foreslår at studere gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af behandling med autologe effektorceller udvidet ex vivo forbundet med en standard vedligeholdelsesbehandling med rituximab hos patienter med follikulært lymfom i remission efter førstelinjebehandling. Derudover planlægger vi at analysere forskellige biologiske parametre, der kan forudsige patienters modtagelighed for behandling med rituximab. Specifikt foreslår vi at studere polymorfismer af Fc-receptor, polymorfismer relateret til evnen til komplementaktivering, for at studere både komplementaktiviteten og perifere blodcellesubpopulationer, der kan mediere direkte eller indirekte afhængig antistofcytotoksisk effekt. Vi vil også forsøge at korrelere nogen af disse biologiske parametre med responsen på behandlingen.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Der er mange mekanismer involveret i antitumoreffekten af antistofferne, herunder induktion af apoptose, blokering af angiogenese, blokering af intracellulære signalveje og aktivering af komplement, der fører til lysis af tumorceller. Det ser dog ud til, at den antistofafhængige cellulære cytotoksicitet (ADCC) er en af de fremherskende virkningsmekanismer. Det er vigtigt at bemærke, at for at opnå en kraftig ADCC-effekt er det nødvendigt med antistoffets virkning, men også effektorcellens aktivitet og dermed kompetencen af gæstens immunsystem. Der er forskellige cellulære subpopulationer, der medierer ADCC-effekten. CTL og NK er to af disse underpopulationer, der kan reduceres hos patienter med cancer.
En måde at forbedre effektiviteten af de monoklonale antistoffer på ville være at forbedre aktiviteten af immunsystemets effektorarm. En strategi, der er blevet planlagt, er udnyttelsen af LAK-celler. Kulturen af lymfocytter af perifert blod med IL-2 aktiverer subpopulationerne af dræberceller. Denne population af dræberceller aktiveret med cytokiner (LAK: lymfokinaktiveret dræber) har et højt antal NK- og CTL-celler, begge med øget cytotoksisk kapacitet. Det er blevet påvist, at immunterapi med LAK-celler kan være en effektiv og sikker behandling for patienter med follikulært lymfom.
I en murin model er det blevet påvist, at LAK-celler forbundet med monoklonale antistoffer øger den antitumorale aktivitet sammenlignet med administrationen af antistoffer alene. Derudover var kombinationen i denne model også overlegen i forhold til administrationen af monoklonale antistoffer + IL-2 (Schultz et al., 1990). Andre efterforskere har vist lignende resultater. Denne information understøtter ideen om den kombinerede terapi bestående af LAK med anti-CD20-antistoffer. Denne terapi kan inducere en større ødelæggelse af CD20-positive celler end med de monoklonale antistoffer alene. Derudover er det blevet rapporteret, at administration af systemiske IL-2- og LAK-celler forbedrer ADCC hos lymfompatienter behandlet med rituximab. Det er et lille pilotstudie med 10 patienter. Syv af dem modtog LAK-celler på en programmeret måde. Sikkerheden af behandlingen og de lovende resultater, der er demonstreret i denne undersøgelse, opfordrer til at undersøge i denne linje.
Da en af de monoklonale antistoffers virkningsmekanismer er at fremme ADCC, er vores hypotese, at behandlingen med en suspension af autologe effektorlymfocytter ekspanderet ex vivo med dyrkning bør modificere den biologiske effekt af behandlingen med rituximab hos follikulært lymfompatienter. med en acceptabel sikkerhedsprofil og sandsynligvis øge effektiviteten af de monoklonale antistoffer. For at evaluere denne hypotese foreslår vi et åbent, prospektivt, historisk kontrolleret, fase II klinisk studie i patienter med follikulært lymfom, som har opnået en remission efter førstelinjebehandling, inklusive anti-CD20 monoklonalt antistof rituximab og kemoterapi.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter med histologisk bekræftet follikulært lymfom CD20-positiv grad 1, 2 - 3a.
- Patienter med evne til at underskrive det skriftlige informerede samtykke og udtrykke sit ønske om at opfylde alle kravene i protokollen i løbet af undersøgelsesperioden.
- Patienter, der ikke er behandlet før. Induktionsbehandlingen med rituximab og kemoterapi skal være første linje for de patienter, der indgår i undersøgelsen.
- Patienter i vedligeholdelsesbehandling med rituximab hver anden/tredje måned.
- Ann Arbor stadie II, III o IV før modtagelse af induktionsbehandling med rituximab og kemoterapi.
- Patienten skal have opnået en delvis eller fuldstændig respons baseret på de reviderede International Workshop Response Criteria (IWRC) (Cheson, et al 2007) efter induktionsbehandlingen.
- Alder >18 år og <75 år.
- Præstationsstatus <2 efter Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Screening af laboratorieværdier opnået 28 dage før registrering (medmindre det skyldes lymfom involvering af knoglemarven): Hæmoglobin > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), Neutrofil absolut antal > 1,5 x 109/L, Blodplader > 100 x 109/L
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med transformeret follikulært lymfom til diffust storcellet B-celle lymfom.
- Patienter med tegn på follikulært lymfom grad 3b.
- Patienter med tegn på primær kutan eller gastrointestinal follikulær lymfom.
- Patienter med tegn på aktuel involvering af centralnervesystemet.
- Patienter, der tidligere har modtaget anden induktionsbehandling end rituximab og kemoterapi.
- Patienter, der har fået kroniske immunsuppressive midler inden for de sidste 4 uger. Patienter kan modtage stabile kroniske doser af kortikosteroider med en maksimal dosis på 20 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
- Patienter, som har en historie med en anden primær malignitet < 3 år, med undtagelse af non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen.
- Dekompenseret nyrefunktion: serumkreatininea > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Dekompenseret leverfunktion: total bilirrubin > 2,0 mg/dL (34 umol/L), ASAT (SGOT) > 3 x ULN, medmindre det skyldes lymfom involvering
- Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet, kronisk hepatitis eller andre aktive virale infektioner på grund af hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HVC).
- Patienter med underliggende alvorlige sygdomme, som ifølge investigatorens kriterier kunne vedrøre patientens kapacitet til at deltage i testen (f.eks. infektion i processen, ikke-kontrolleret diabetes mellitus, mavesår, autoimmun aktiv sygdom).
- Forventet levetid <6 måneder.
- Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
- Patienter med kendt overfølsomhed over for rituximab eller andre murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
- Patienter, der bruger andre forsøgsmidler, eller som har modtaget forsøgsdrus 30 dage før studiets lægemiddelstart.
- Enhver anden medicinsk eller psykologisk sameksisterende tilstand, der afviser deltagelse i undersøgelsen eller kompromitterer evnen til at give det informerede samtykke.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: Autologe effektorlymfocytter
|
Vedligeholdelsesbehandling med Rituximab hver anden måned er standardbehandlingen for patienter med follikulært lymfom efter induktionsbehandling.
Interventionen består i administration af autologe effektorlymfocytter ekspanderet ex-vivo hver anden Rituximab-administration.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS) fra indgangen til undersøgelsen.
Tidsramme: 01/03/2015
|
PFS er defineret som tiden fra optagelsen i undersøgelsen til sygdommens progression.
|
01/03/2015
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Begivenhedsfri overlevelse fra indgangen i undersøgelsen
Tidsramme: 01/03/2015
|
Hændelse: progression, tilbagefald, død af en eller anden årsag eller indførelse af en ny anti-lymfombehandling (kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi).
|
01/03/2015
|
|
Tid til næste anti-lymfom behandling
Tidsramme: 01/03/2015
|
Defineret som tiden fra patientens registrering og frem til påbegyndelsen af et nyt regime (kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi).
|
01/03/2015
|
|
Sygdomsfri overlevelse
Tidsramme: 01/03/2015
|
Defineret som tiden fra det første fuldstændige svar dokumenteret og frem til tilbagefaldet
|
01/03/2015
|
|
Sikkerhed
Tidsramme: 01/01/2012
|
Defineret som forekomsten af toksicitet af alle behandlingerne.
|
01/01/2012
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FORVENTET)
Studieafslutning (FORVENTET)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .