Rituximab og autologe effektorlymfocytter i non-Hodgkin follikulært lymfom som respons på førstelinjekjemoterapi
Fase II klinisk studie av immunterapi med rituximab og autologe effektorlymfocytter hos pasienter med non-Hodgkin follikulær lymfom som respons på førstelinjekjemoterapi
I dag anses terapi med monoklonale antistoffer for å være en standardbehandling som øker frekvensen av remisjoner og den totale overlevelsen hos pasienter med follikulær lymfom. Likevel er det et betydelig antall pasienter som ikke har nytte av denne behandlingen. En måte å forbedre effektiviteten av behandling med monoklonale antistoffer kan være å forbedre aktiviteten til effektorarmen til immunsystemet. En strategi som har blitt foreslått for å oppnå denne forbedringen er bruken av lymfocyttaktiverte drepeceller (LAK). I tillegg kan kombinasjonen av LAK-celler med monoklonale antistoffer oppnå en additiv effekt på tvers av stimuleringen av den antistoffavhengige cellulære cytotoksisitet (ADCC) aktiviteten.
Den nåværende kliniske analysen foreslår å studere gjennomførbarheten, sikkerheten og effektiviteten av behandling med autologe effektorceller utvidet ex vivo assosiert med en standard vedlikeholdsbehandling med rituximab hos pasienter med follikulær lymfom i remisjon etter førstelinjebehandling. I tillegg planlegger vi å analysere ulike biologiske parametere som kan forutsi pasientenes mottakelighet for behandling med rituximab. Spesifikt foreslår vi å studere polymorfismer av Fc-reseptor, polymorfismer relatert til evnen til komplementaktivering, for å studere både komplementaktiviteten og perifere blodcellesubpopulasjoner som kan mediere direkte eller indirekte avhengig antistoff cytotoksisk effekt. Vi vil også prøve å korrelere noen av disse biologiske parameterne med responsen på behandlingen.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det er mange mekanismer involvert i antitumoreffekten til antistoffene inkludert induksjon av apoptose, blokkering av angiogenese, blokkering av intracellulære signalveier og aktivering av komplement som fører til lysis av tumorceller. Imidlertid ser det ut til at den antistoffavhengige cellulære cytotoksisiteten (ADCC) er en av de dominerende virkningsmekanismene. Det er viktig å merke seg at for å oppnå en kraftig ADCC-effekt er det nødvendig med virkningen av antistoffet, men også aktiviteten til effektorcellen, og dermed kompetansen til gjestens immunsystem. Det er forskjellige cellulære underpopulasjoner som medierer ADCC-effekten. CTL og NK er to av disse underpopulasjonene som kan reduseres hos pasienter med kreft.
En måte å forbedre effektiviteten til de monoklonale antistoffene vil være å forbedre aktiviteten til effektorarmen til immunsystemet. En strategi som er planlagt er bruken av LAK-celler. Kulturen av lymfocytter av perifert blod med IL-2 aktiverer subpopulasjonene av dreperceller. Denne populasjonen av dreperceller aktivert med cytokiner (LAK: lymfokinaktivert dreper) har et høyt antall NK- og CTL-celler, begge med økt cytotoksisk kapasitet. Det er vist at immunterapi med LAK-celler kan være en effektiv og sikker behandling for pasienter med follikulær lymfom.
I en murin modell er det vist at LAK-celler assosiert med monoklonale antistoffer øker den antitumorale aktiviteten sammenlignet med administrering av antistoffer alene. I tillegg var kombinasjonen i denne modellen også overlegen administrering av monoklonale antistoffer + IL-2 (Schultz et al., 1990). Andre etterforskere har vist lignende resultater. Denne informasjonen støtter ideen om den kombinerte behandlingen bestående av LAK med anti-CD20-antistoffer. Denne terapien kan indusere en ødeleggelse av CD20-positive celler større enn den med de monoklonale antistoffene alene. I tillegg er det rapportert at administrering av systemiske IL-2- og LAK-celler forbedrer ADCC hos lymfompasienter behandlet med rituximab. Det er en liten pilotstudie, med 10 pasienter. Syv av dem mottok LAK-celler etter en programmert måte. Sikkerheten til behandlingen og de lovende resultatene som er vist i denne studien oppfordrer til å undersøke i denne linjen.
Siden en av virkningsmekanismene til de monoklonale antistoffene er å fremme ADCC, er vår hypotese at behandlingen med en suspensjon av autologe effektorlymfocytter utvidet ex-vivo med kultur bør modifisere den biologiske effekten av behandlingen med rituximab hos pasienter med follikulær lymfom, med en akseptabel sikkerhetsprofil, og sannsynligvis øke effektiviteten til de monoklonale antistoffene. For å evaluere denne hypotesen foreslår vi en åpen, prospektiv, historisk kontrollert, fase II klinisk studie på pasienter med follikulær lymfom som har oppnådd en remisjon etter førstelinjebehandling inkludert anti-CD20 monoklonalt antistoff rituximab og kjemoterapi.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spania, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med histologisk bekreftet follikulær lymfom CD20-positiv grad 1, 2 ó 3a.
- Pasienter med evne til å signere det skriftlige informerte samtykket og uttrykke sitt ønske om å oppfylle alle kravene i protokollen i løpet av studieperioden.
- Pasienter som ikke er behandlet tidligere. Induksjonsbehandlingen med rituximab og kjemoterapi skal være førstelinje for pasientene som inngår i studien.
- Pasienter som gjennomgår vedlikeholdsbehandling med rituximab annenhver/tredje måned.
- Ann Arbor stadium II, III o IV før hun mottok induksjonsbehandlingen med rituximab og kjemoterapi.
- Pasienten må ha oppnådd en delvis eller fullstendig respons basert på de reviderte International Workshop Response Criteria (IWRC) (Cheson, et al 2007) etter induksjonsbehandlingen.
- Alder >18 år og <75 år.
- Ytelsesstatus <2 etter Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Screening av laboratorieverdier oppnådd 28 dager før registrering (med mindre det skyldes lymfompåvirkning av benmargen): Hemoglobin > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), absolutt antall nøytrofiler > 1,5 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med transformert follikulært lymfom til diffust stort B-celle lymfom.
- Pasienter med tegn på follikulær lymfom grad 3b.
- Pasienter med tegn på primær kutan eller gastrointestinal follikulær lymfom.
- Pasienter med tegn på nåværende involvering av sentralnervesystemet.
- Pasienter som tidligere har fått annen induksjonsbehandling enn rituximab og kjemoterapi.
- Pasienter som har fått kroniske immunsuppressive midler i løpet av de siste 4 ukene. Pasienter kan få stabile kroniske doser kortikosteroider med en maksimal dose på 20 mg/dag prednison eller tilsvarende.
- Pasienter som har en historie med annen primær malignitet < 3 år, med unntak av ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen.
- Dekompensert nyrefunksjon: serumkreatininea > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Dekompensert leverfunksjon: total bilirrubin > 2,0 mg/dL (34 umol/L), ASAT (SGOT) > 3 x ULN, med mindre det skyldes lymfompåvirkning
- Pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet, kronisk hepatitt eller andre aktive virusinfeksjoner på grunn av hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HVC).
- Pasienter med underliggende alvorlige sykdommer som i kriteriene til etterforskeren kan gjelde pasientens kapasitet til å delta i testen (for eksempel infeksjon i prosess, ikke-kontrollert diabetes mellitus, magesår, autoimmun aktiv sykdom).
- Forventet levealder <6 måneder.
- Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
- Pasienter med kjent overfølsomhet overfor rituximab eller andre murine proteiner eller overfor noen av hjelpestoffene.
- Pasienter som bruker andre undersøkelsesmidler eller som har fått undersøkelsesdrus 30 dager før studiestart.
- Enhver annen medisinsk eller psykologisk sameksisterende tilstand som avviser deltakelse i studien eller kompromitterer evnen til å gi det informerte samtykket.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Autologe effektorlymfocytter
|
Vedlikeholdsbehandling med Rituximab annenhver måned er standardbehandlingen for pasienter med follikulær lymfom etter induksjonsbehandling.
Intervensjonen består i administrering av autologe effektorlymfocytter ekspandert ex-vivo hver annen Rituximab-administrasjon.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) fra oppføringen i studien.
Tidsramme: 01/03/2015
|
PFS er definert som tiden fra inntreden i studien til sykdomsprogresjonen.
|
01/03/2015
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Begivenhetsfri overlevelse fra oppføringen i studien
Tidsramme: 01/03/2015
|
Hendelse: progresjon, tilbakefall, død av en eller annen grunn, eller institusjon av en ny anti-lymfombehandling (kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi).
|
01/03/2015
|
|
Tid til neste anti-lymfombehandling
Tidsramme: 01/03/2015
|
Definert som tiden fra pasientregisteret til institusjon av et nytt regime (kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi).
|
01/03/2015
|
|
Sykdomsfri overlevelse
Tidsramme: 01/03/2015
|
Definert som tiden fra første komplette respons dokumentert og frem til tilbakefallet
|
01/03/2015
|
|
Sikkerhet
Tidsramme: 01.01.2012
|
Definert som forekomsten av toksisitet for alle behandlingene.
|
01.01.2012
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FORVENTES)
Studiet fullført (FORVENTES)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .