Rituximabe e Linfócitos Efetores Autólogos em Linfoma Folicular Não-Hodgkin em Resposta à Quimioterapia de Primeira Linha
Ensaio Clínico de Fase II de Imunoterapia com Rituximabe e Linfócitos Efetores Autólogos em Pacientes com Linfoma Folicular Não-Hodgkin em Resposta à Quimioterapia de Primeira Linha
Atualmente, a terapia com anticorpos monoclonais é considerada um tratamento padrão que aumenta a taxa de remissões e a sobrevida global em pacientes com linfoma folicular. No entanto, existe um número importante de doentes que não beneficiam desta terapêutica. Uma maneira de melhorar a eficiência da terapia com anticorpos monoclonais pode ser melhorar a atividade do braço efetor do sistema imunológico. Uma estratégia que tem sido proposta para obter essa melhora é a utilização de células assassinas ativadas por linfócitos (LAK). Além disso, a combinação de células LAK com anticorpos monoclonais pode obter um efeito aditivo através da estimulação da atividade de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC).
O presente ensaio clínico propõe estudar a viabilidade, segurança e eficácia do tratamento com células efetoras autólogas expandidas ex vivo associado a um tratamento padrão de manutenção com rituximabe em pacientes com linfoma folicular em remissão após tratamento de primeira linha. Além disso, planejamos analisar vários parâmetros biológicos que podem prever a suscetibilidade dos pacientes ao tratamento com rituximabe. Especificamente, propomos estudar os polimorfismos do receptor Fc, polimorfismos relacionados à capacidade de ativação do complemento, para estudar tanto a atividade do complemento quanto as subpopulações de células sanguíneas periféricas que podem mediar direta ou indiretamente o efeito citotóxico de anticorpos dependentes. Também tentaremos correlacionar qualquer um desses parâmetros biológicos com a resposta ao tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Existem muitos mecanismos envolvidos no efeito antitumoral dos anticorpos, incluindo a indução de apoptose, bloqueio da angiogênese, bloqueio das vias de sinalização intracelular e ativação do complemento levando à lise das células tumorais. No entanto, parece que a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) é um dos mecanismos de ação predominantes. É importante notar que para obter um poderoso efeito ADCC é necessária a ação do anticorpo, mas também a atividade da célula efetora e, portanto, a competência do sistema imunológico do hóspede. Existem diferentes subpopulações celulares que medeiam o efeito ADCC. CTL e NK são duas dessas subpopulações que podem ser reduzidas em pacientes com câncer.
Uma forma de melhorar a eficiência dos anticorpos monoclonais seria melhorar a atividade do braço efetor do sistema imune. Uma estratégia que vem sendo planejada é a utilização de células LAK. A cultura de linfócitos de sangue periférico com IL-2 ativa as subpopulações de células killer. Essa população de células killer ativadas por citocinas (LAK: lymphokineactivated killer) possui elevado número de células NK e CTL, ambas com capacidade citotóxica aumentada. Foi demonstrado que a imunoterapia com células LAK pode ser um tratamento eficaz e seguro para pacientes com linfoma folicular.
Em um modelo murino, foi demonstrado que as células LAK associadas a anticorpos monoclonais aumentam a atividade antitumoral quando comparadas à administração de anticorpos isoladamente. Além disso, neste modelo a combinação também foi superior à administração de anticorpos monoclonais + IL-2 (Schultz et al., 1990). Outros investigadores demonstraram resultados semelhantes. Esta informação apóia a ideia da terapia combinada que consiste em LAK com anticorpos anti-CD20. Esta terapia pode induzir uma destruição de células CD20 positivas maior do que com os anticorpos monoclonais sozinhos. Além disso, foi relatado que a administração de IL-2 sistêmica e células LAK melhora o ADCC em pacientes com linfoma tratados com rituximabe. É um pequeno estudo piloto, com 10 pacientes. Sete deles receberam células LAK de forma programada. A segurança do tratamento e os resultados promissores demonstrados neste estudo estimulam a investigação nesta linha.
Como um dos mecanismos de ação dos anticorpos monoclonais é promover ADCC , nossa hipótese é que o tratamento com suspensão de linfócitos efetores autólogos expandidos ex-vivo com cultura deve modificar o efeito biológico do tratamento com rituximabe em pacientes com linfoma folicular, com um perfil de segurança aceitável, e provavelmente aumentando a eficiência dos anticorpos monoclonais. Para avaliar essa hipótese, propomos um estudo clínico de fase II aberto, prospectivo, historicamente controlado em pacientes com linfoma folicular que obtiveram remissão após terapia de primeira linha, incluindo o anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe e quimioterapia.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Espanha, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com linfoma folicular confirmado histologicamente CD20 positivo grau 1, 2 ó 3a.
- Pacientes com aptidão para assinar o consentimento informado por escrito e expressar seu desejo de cumprir todos os requisitos do protocolo durante o período do estudo.
- Pacientes não tratados antes. O tratamento de indução com rituximabe e quimioterapia deve ser a primeira linha para os pacientes incluídos no estudo.
- Pacientes em terapia de manutenção com rituximabe a cada dois/três meses.
- Ann Arbor estágio II, III ou IV antes de receber o tratamento de indução com rituximabe e quimioterapia.
- O paciente deve ter alcançado uma resposta parcial ou completa com base nos Critérios de Resposta do Seminário Internacional (IWRC) revisados (Cheson, et al 2007) após o tratamento de indução.
- Idade >18 anos e <75 anos.
- Status de desempenho <2 seguindo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Valores laboratoriais de triagem obtidos 28 dias antes do registro (exceto por envolvimento de linfoma da medula óssea): Hemoglobina > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L,Plaquetas > 100 x 109/L
Critério de exclusão:
- Pacientes com linfoma folicular transformado em linfoma difuso de grandes células B.
- Pacientes com evidência de linfoma folicular grau 3b.
- Pacientes com evidência de linfoma folicular cutâneo ou gastrointestinal primário.
- Pacientes com evidência de envolvimento atual do sistema nervoso central.
- Pacientes que receberam tratamento de indução anterior além de rituximabe e quimioterapia.
- Pacientes recebendo agentes imunossupressores crônicos nas últimas 4 semanas. Os pacientes podem estar recebendo doses crônicas estáveis de corticosteroides com dose máxima de 20 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- Pacientes com história de outra malignidade primária < 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino.
- Função renal descompensada: creatinina sérica > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Função hepática descompensada: bilirrubina total > 2,0 mg/dL (34 umol/L), AST (SGOT) > 3 x LSN, exceto por envolvimento de linfoma
- Pacientes com história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite crônica ou outras infecções virais ativas devido ao vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HVC).
- Pacientes com doenças graves subjacentes que, a critério do investigador, possam afetar a capacidade do paciente de participar do teste (por exemplo, infecção em processo, diabetes mellitus não controlada, úlceras gástricas, doença autoimune ativa).
- Expectativa de vida < 6 meses.
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
- Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe ou outras proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes.
- Pacientes que estão usando outros agentes experimentais ou que receberam drogas experimentais 30 dias antes do início do medicamento do estudo.
- Qualquer outra condição médica ou psicológica coexistente que rejeite a participação no estudo ou comprometa a aptidão para dar o consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
EXPERIMENTAL: Linfócitos efetores autólogos
|
A terapia de manutenção com Rituximab a cada dois meses é o tratamento padrão para pacientes com linfoma folicular após a terapia de indução.
A intervenção consiste na administração de linfócitos efetores autólogos expandidos ex-vivo a cada duas administrações de Rituximabe.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sobrevida livre de progressão (PFS) desde a entrada no estudo.
Prazo: 01/03/2015
|
O PFS é definido como o tempo desde a entrada no estudo até a progressão da doença.
|
01/03/2015
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sobrevida livre de eventos desde a entrada no estudo
Prazo: 01/03/2015
|
Evento: progressão, recidiva, morte por qualquer motivo ou instituição de novo tratamento anti-linfoma (quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia).
|
01/03/2015
|
|
Tempo para o próximo tratamento anti-linfoma
Prazo: 01/03/2015
|
Definido como o tempo desde o registro do paciente até a instituição de um novo esquema (quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia).
|
01/03/2015
|
|
Sobrevida livre de doença
Prazo: 01/03/2015
|
Definido como o tempo desde a primeira resposta completa documentada até a recaída
|
01/03/2015
|
|
Segurança
Prazo: 01/01/2012
|
Definido como a incidência de toxicidade de todos os tratamentos.
|
01/01/2012
|
Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .