Rituximab y linfocitos efectores autólogos en el linfoma folicular no Hodgkin en respuesta a la quimioterapia de primera línea
Ensayo clínico de fase II de inmunoterapia con rituximab y linfocitos efectores autólogos en pacientes con linfoma folicular no Hodgkin en respuesta a quimioterapia de primera línea
Actualmente, la terapia con anticuerpos monoclonales se considera un tratamiento estándar que aumenta la tasa de remisiones y la supervivencia global en pacientes con linfoma folicular. Sin embargo, existe un número importante de pacientes que no se benefician de esta terapia. Una forma de mejorar la eficacia de la terapia con anticuerpos monoclonales podría ser mejorar la actividad del brazo efector del sistema inmunitario. Una estrategia que se ha propuesto para obtener esta mejora es la utilización de células asesinas activadas por linfocitos (LAK). Además, la combinación de células LAK con anticuerpos monoclonales podría obtener un efecto aditivo a través de la estimulación de la actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
El presente ensayo clínico propone estudiar la viabilidad, seguridad y eficacia del tratamiento con células efectoras autólogas expandidas ex vivo asociado a un tratamiento estándar de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular en remisión tras tratamiento de primera línea. Además, tenemos previsto analizar diversos parámetros biológicos que puedan predecir la susceptibilidad de los pacientes al tratamiento con rituximab. Específicamente, proponemos estudiar los polimorfismos del receptor Fc, polimorfismos relacionados con la capacidad de activación del complemento, para estudiar tanto la actividad del complemento como las subpoblaciones de células de sangre periférica que pueden mediar directa o indirectamente el efecto citotóxico de los anticuerpos dependientes. También intentaremos correlacionar cualquiera de estos parámetros biológicos con la respuesta al tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hay muchos mecanismos involucrados en el efecto antitumoral de los anticuerpos, incluida la inducción de la apoptosis, el bloqueo de la angiogénesis, el bloqueo de las vías de señalización intracelular y la activación del complemento que conduce a la lisis de las células tumorales. Sin embargo, parece que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) es uno de los mecanismos de acción predominantes. Es importante señalar que para obtener un potente efecto ADCC es necesaria la acción del anticuerpo pero también la actividad de la célula efectora y, por tanto, la competencia del sistema inmunitario del huésped. Hay diferentes subpoblaciones celulares que median el efecto ADCC. CTL y NK son dos de estas subpoblaciones que pueden reducirse en pacientes con cáncer.
Una forma de mejorar la eficacia de los anticuerpos monoclonales sería mejorar la actividad del brazo efector del sistema inmunitario. Una estrategia que se ha planificado es la utilización de células LAK. El cultivo de linfocitos de sangre periférica con IL-2 activa las subpoblaciones de células asesinas. Esta población de células asesinas activadas con citoquinas (LAK: linfoquinas activadas por asesino) tiene un elevado número de células NK y CTL, ambas con capacidad citotóxica aumentada. Se ha demostrado que la inmunoterapia con células LAK puede ser un tratamiento eficaz y seguro para pacientes con linfoma folicular.
En un modelo murino se ha demostrado que las células LAK asociadas a anticuerpos monoclonales aumentan la actividad antitumoral en comparación con la administración de anticuerpos solos. Además, en este modelo la combinación también fue superior a la administración de anticuerpos monoclonales + IL-2 (Schultz et al., 1990). Otros investigadores han demostrado resultados similares. Esta información apoya la idea de la terapia combinada consistente en LAK con anticuerpos anti-CD20. Esta terapia puede inducir una destrucción de células CD20 positivas mayor que con los anticuerpos monoclonales solos. Además, se ha informado que la administración sistémica de células IL-2 y LAK mejora el ADCC en pacientes con linfoma tratados con rituximab. Es un pequeño estudio piloto, con 10 pacientes. Siete de ellos recibieron células LAK de forma programada. La seguridad del tratamiento y los prometedores resultados demostrados en este estudio animan a investigar en esta línea.
Dado que uno de los mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales es promover la ADCC, nuestra hipótesis es que el tratamiento con una suspensión de linfocitos efectores autólogos expandidos ex-vivo con cultivo debería modificar el efecto biológico del tratamiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular, con un perfil de seguridad aceptable, y probablemente aumentando la eficacia de los anticuerpos monoclonales. Para evaluar esta hipótesis, proponemos un estudio clínico de fase II abierto, prospectivo, históricamente controlado, en pacientes con linfoma folicular que han logrado una remisión después de la terapia de primera línea que incluye el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab y quimioterapia.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, España, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con linfoma folicular confirmado histológicamente CD20 positivo grado 1, 2 ó 3a.
- Pacientes con capacidad para firmar el consentimiento informado por escrito y manifestar su deseo de cumplir con todos los requisitos del protocolo durante el periodo de estudio.
- Pacientes no tratados antes. El tratamiento de inducción con rituximab y quimioterapia debe ser de primera línea para los pacientes que se incluyan en el estudio.
- Pacientes en tratamiento de mantenimiento con rituximab cada dos/tres meses.
- Ann Arbor estadio II, III o IV antes de recibir el tratamiento de inducción con rituximab y quimioterapia.
- El paciente debe haber logrado una respuesta parcial o completa según los Criterios de Respuesta del Taller Internacional (IWRC) revisados (Cheson, et al 2007) después del tratamiento de inducción.
- Edad >18 años y <75 años.
- Estado funcional <2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Valores de laboratorio de detección obtenidos 28 días antes del registro (a menos que se deba a un linfoma que afecte la médula ósea): Hemoglobina > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L, Plaquetas > 100x109/L
Criterio de exclusión:
- Pacientes con linfoma folicular transformado en linfoma difuso de células B grandes.
- Pacientes con evidencia de linfoma folicular grado 3b.
- Pacientes con evidencia de linfoma folicular primario cutáneo o gastrointestinal.
- Pacientes con evidencia de afectación actual del sistema nervioso central.
- Pacientes que recibieron tratamiento de inducción previo diferente a rituximab y quimioterapia.
- Pacientes que reciben agentes inmunosupresores crónicos en las últimas 4 semanas. Los pacientes pueden estar recibiendo dosis crónicas estables de corticosteroides con una dosis máxima de 20 mg/día de prednisona o equivalente.
- Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria < 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino.
- Función renal descompensada: creatinina sérica > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Función hepática descompensada: bilirrubina total > 2,0 mg/dL (34 umol/L), AST (SGOT) > 3 x LSN, salvo por afectación de linfoma
- Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis crónica u otras infecciones virales activas debidas al virus de la hepatitis B (VHB) o al virus de la hepatitis C (HVC).
- Pacientes con enfermedades graves subyacentes que a criterio del investigador puedan afectar la capacidad del paciente para participar en la prueba (por ejemplo, infección en proceso, diabetes mellitus no controlada, úlceras gástricas, enfermedad autoinmune activa).
- Esperanza de vida <6 meses.
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab u otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
- Pacientes que estén usando otros agentes en investigación o que hayan recibido un fármaco en investigación 30 días antes del inicio del fármaco del estudio.
- Cualquier otra condición médica o psicológica coexistente que rechace la participación en el estudio o comprometa la aptitud para dar el consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
EXPERIMENTAL: Linfocitos efectores autólogos
|
La terapia de mantenimiento con Rituximab cada dos meses es el tratamiento estándar para pacientes con linfoma folicular después de la terapia de inducción.
La intervención consiste en la administración de linfocitos efectores autólogos expandidos ex-vivo cada dos administraciones de Rituximab.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de progresión (PFS) desde la entrada en el estudio.
Periodo de tiempo: 01/03/2015
|
La SLP se define como el tiempo desde la entrada en el estudio hasta la progresión de la enfermedad.
|
01/03/2015
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de eventos desde la entrada en el estudio
Periodo de tiempo: 01/03/2015
|
Evento: progresión, recaída, muerte por cualquier causa o instauración de un nuevo tratamiento antilinfomatoso (quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia).
|
01/03/2015
|
|
Tiempo hasta el próximo tratamiento antilinfoma
Periodo de tiempo: 01/03/2015
|
Definido como el tiempo desde el registro del paciente hasta la institución de un nuevo régimen (quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia).
|
01/03/2015
|
|
Supervivencia libre de enfermedad
Periodo de tiempo: 01/03/2015
|
Definido como el tiempo desde la primera respuesta completa documentada hasta la recaída
|
01/03/2015
|
|
Seguridad
Periodo de tiempo: 01/01/2012
|
Definida como la incidencia de toxicidad de todos los tratamientos.
|
01/01/2012
|
Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .