Rytuksymab i autologiczne limfocyty efektorowe w chłoniaku grudkowym nieziarniczym w odpowiedzi na chemioterapię pierwszego rzutu
II faza badania klinicznego immunoterapii rytuksymabem i autologicznymi limfocytami efektorowymi u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym grudkowym w odpowiedzi na chemioterapię pierwszego rzutu
Obecnie terapia przeciwciałami monoklonalnymi jest uważana za standard leczenia, który zwiększa odsetek remisji i przeżycie całkowite u chorych na chłoniaka grudkowego. Niemniej jednak istnieje znaczna liczba pacjentów, którzy nie odnoszą korzyści z tej terapii. Sposobem na poprawę skuteczności terapii przeciwciałami monoklonalnymi może być poprawa aktywności ramienia efektorowego układu odpornościowego. Zaproponowaną strategią uzyskania tej poprawy jest wykorzystanie komórek zabójczych aktywowanych przez limfocyty (LAK). Ponadto połączenie komórek LAK z przeciwciałami monoklonalnymi może uzyskać efekt addytywny poprzez stymulację aktywności cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).
Niniejsze badanie kliniczne proponuje zbadanie wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności leczenia autologicznymi komórkami efektorowymi namnażanymi ex vivo w połączeniu ze standardowym leczeniem podtrzymującym rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w remisji po leczeniu pierwszego rzutu. Ponadto planujemy przeprowadzić analizę różnych parametrów biologicznych, które mogą przewidywać podatność pacjentów na leczenie rytuksymabem. W szczególności proponujemy zbadanie polimorfizmów receptora Fc, polimorfizmów związanych ze zdolnością aktywacji dopełniacza, zbadanie zarówno aktywności dopełniacza, jak i subpopulacji krwinek obwodowych, które mogą pośredniczyć bezpośrednio lub pośrednio w efektach cytotoksycznych przeciwciał. Spróbujemy również skorelować każdy z tych parametrów biologicznych z odpowiedzią na leczenie.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Istnieje wiele mechanizmów zaangażowanych w przeciwnowotworowe działanie przeciwciał, w tym indukcję apoptozy, blokowanie angiogenezy, blokowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych oraz aktywację dopełniacza prowadzącą do lizy komórek nowotworowych. Wydaje się jednak, że cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) jest jednym z dominujących mechanizmów działania. Należy zauważyć, że do uzyskania silnego efektu ADCC niezbędne jest działanie przeciwciała, ale także aktywność komórki efektorowej, a co za tym idzie kompetencja układu odpornościowego gościa. Istnieją różne subpopulacje komórkowe, które pośredniczą w efekcie ADCC. CTL i NK to dwie z tych subpopulacji, które można zmniejszyć u pacjentów z rakiem.
Sposobem na poprawienie skuteczności przeciwciał monoklonalnych byłaby poprawa aktywności ramienia efektorowego układu odpornościowego. Zaplanowaną strategią jest wykorzystanie komórek LAK. Hodowla limfocytów krwi obwodowej z IL-2 aktywuje subpopulacje komórek zabójczych. Ta populacja komórek zabójców aktywowanych cytokinami (LAK: zabójca aktywowany limfokiną) ma dużą liczbę komórek NK i CTL, oba o zwiększonej zdolności cytotoksycznej. Wykazano, że immunoterapia komórkami LAK może być skuteczną i pewną metodą leczenia chorych na chłoniaka grudkowego.
W modelu mysim wykazano, że komórki LAK związane z przeciwciałami monoklonalnymi zwiększają aktywność przeciwnowotworową w porównaniu z podaniem samych przeciwciał. Ponadto w tym modelu kombinacja była również lepsza niż podawanie przeciwciał monoklonalnych + IL-2 (Schultz i in., 1990). Inni badacze wykazali podobne wyniki. Informacja ta przemawia za ideą terapii skojarzonej polegającej na stosowaniu LAK z przeciwciałami anty-CD20. Ta terapia może wywołać większe zniszczenie komórek CD20-dodatnich niż przy użyciu samych przeciwciał monoklonalnych. Ponadto doniesiono, że podawanie ogólnoustrojowych komórek IL-2 i LAK poprawia ADCC u pacjentów z chłoniakiem leczonych rytuksymabem. Jest to małe badanie pilotażowe z udziałem 10 pacjentów. Siedmiu z nich otrzymało komórki LAK w zaprogramowany sposób. Bezpieczeństwo leczenia i obiecujące wyniki wykazane w tym badaniu zachęcają do podjęcia badań w tym kierunku.
Ponieważ jednym z mechanizmów działania przeciwciał monoklonalnych jest promowanie ADCC, stawiamy hipotezę, że leczenie zawiesiną autologicznych limfocytów efektorowych ekspandowanych ex vivo z kulturą powinno modyfikować efekt biologiczny leczenia rytuksymabem u chorych na chłoniaka grudkowego, z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa i prawdopodobnie zwiększając skuteczność przeciwciał monoklonalnych. W celu oceny tej hipotezy proponujemy otwarte, prospektywne, historycznie kontrolowane badanie kliniczne II fazy z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano remisję po leczeniu pierwszego rzutu obejmującym przeciwciało monoklonalne anty-CD20 rytuksymab i chemioterapię.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Hiszpania, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym CD20-dodatnim stopnia 1, 2 ó 3a.
- Pacjenci ze zdolnością do podpisania pisemnej świadomej zgody i wyrażenia chęci spełnienia wszystkich wymagań protokołu w okresie badania.
- Pacjenci nieleczeni wcześniej. Leczenie indukcyjne rytuksymabem i chemioterapią musi być pierwszym rzutem u pacjentów włączonych do badania.
- Pacjenci poddawani leczeniu podtrzymującemu rytuksymabem co 2/3 miesiące.
- Ann Arbor stopień II, III lub IV przed rozpoczęciem leczenia indukcyjnego rytuksymabem i chemioterapią.
- Po leczeniu indukcyjnym pacjent musiał uzyskać częściową lub całkowitą odpowiedź w oparciu o zmienione Międzynarodowe Kryteria Odpowiedzi na Warsztaty (IWRC) (Cheson i wsp. 2007).
- Wiek >18 lat i <75 lat.
- Stan sprawności <2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Przesiewowe wartości laboratoryjne uzyskane 28 dni przed rejestracją (chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka): Hemoglobina > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/L, Płytki krwi > 100 x 109/L
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z chłoniakiem grudkowym przekształconym w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B.
- Pacjenci z objawami chłoniaka grudkowego stopnia 3b.
- Pacjenci z objawami pierwotnego chłoniaka grudkowego skóry lub przewodu pokarmowego.
- Pacjenci z aktualnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
- Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie indukcyjne inne niż rytuksymab i chemioterapia.
- Pacjenci otrzymujący przewlekle leki immunosupresyjne w ciągu ostatnich 4 tygodni. Pacjenci mogą otrzymywać stałe, przewlekłe dawki kortykosteroidów z maksymalną dawką prednizonu wynoszącą 20 mg na dobę lub równoważną.
- Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie < 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy.
- Niewyrównana czynność nerek: kreatynina w surowicy > 2,0 mg/dl (197 u.mol/l.
- Niewyrównana czynność wątroby: bilirubina całkowita > 2,0 mg/dl (34 umol/l), AST (SGOT) > 3 x GGN, chyba że jest to spowodowane zajęciem chłoniaka
- Pacjenci ze stwierdzoną seropozytywnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie, przewlekłym zapaleniem wątroby lub innymi aktywnymi zakażeniami wirusowymi wywołanymi wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HVC).
- Pacjenci z poważnymi chorobami współistniejącymi, które według kryteriów badacza mogą dotyczyć zdolności pacjenta do wzięcia udziału w badaniu (na przykład infekcja w toku, niekontrolowana cukrzyca, wrzody żołądka, aktywna choroba autoimmunologiczna).
- Oczekiwana długość życia <6 miesięcy.
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na rytuksymab lub inne mysie białka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
- Pacjenci stosujący inne badane leki lub otrzymujący badane leki 30 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
- Wszelkie inne współistniejące schorzenia medyczne lub psychiczne, które wykluczają udział w badaniu lub zagrażają zdolności do wyrażenia świadomej zgody.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Autologiczne limfocyty efektorowe
|
Terapia podtrzymująca rytuksymabem co dwa miesiące jest standardem postępowania u chorych na chłoniaka grudkowego po terapii indukcyjnej.
Interwencja polega na podaniu autologicznych limfocytów efektorowych ekspandowanych ex vivo co dwa podania rytuksymabu.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) od momentu włączenia do badania.
Ramy czasowe: 01.03.2015
|
PFS definiuje się jako czas od włączenia do badania do progresji choroby.
|
01.03.2015
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie wolne od zdarzeń od wpisu do badania
Ramy czasowe: 01.03.2015
|
Zdarzenie: progresja, nawrót choroby, zgon z jakiegokolwiek powodu lub rozpoczęcie nowego leczenia przeciwchłoniakowego (chemioterapia, radioterapia lub immunoterapia).
|
01.03.2015
|
|
Czas na kolejną kurację przeciwchłoniakową
Ramy czasowe: 01.03.2015
|
Określany jako czas od rejestracji pacjenta do wprowadzenia nowego schematu (chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii).
|
01.03.2015
|
|
Przeżycie wolne od chorób
Ramy czasowe: 01.03.2015
|
Zdefiniowany jako czas od pierwszej udokumentowanej pełnej odpowiedzi do nawrotu
|
01.03.2015
|
|
Bezpieczeństwo
Ramy czasowe: 01.01.2012
|
Zdefiniowany jako częstość występowania toksyczności wszystkich zabiegów.
|
01.01.2012
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)
Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .