Rituximab en autologe effectorlymfocyten bij non-Hodgkin folliculair lymfoom als reactie op eerstelijns chemotherapie
Fase II klinische studie van immunotherapie met rituximab en autologe effectorlymfocyten bij patiënten met non-Hodgkin folliculair lymfoom als reactie op eerstelijns chemotherapie
Tegenwoordig wordt therapie met monoklonale antilichamen beschouwd als een standaardbehandeling die het aantal remissies en de algehele overleving bij patiënten met folliculair lymfoom verhoogt. Toch is er een belangrijk aantal patiënten dat geen baat heeft bij deze therapie. Een manier om de efficiëntie van therapie met monoklonale antilichamen te verbeteren, zou kunnen zijn om de activiteit van de effectorarm van het immuunsysteem te verbeteren. Een strategie die is voorgesteld om deze verbetering te verkrijgen, is het gebruik van door lymfocyten geactiveerde killercellen (LAK). Bovendien zou de combinatie van LAK-cellen met monoklonale antilichamen een additief effect kunnen hebben op de stimulatie van de activiteit van antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC).
De huidige klinische test stelt voor om de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit te bestuderen van behandeling met ex vivo geëxpandeerde autologe effectorcellen geassocieerd met een standaard onderhoudsbehandeling met rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom in remissie na eerstelijnsbehandeling. Daarnaast zijn we van plan verschillende biologische parameters te analyseren die de gevoeligheid van patiënten voor behandeling met rituximab kunnen voorspellen. Specifiek stellen we voor om de polymorfismen van de Fc-receptor te bestuderen, polymorfismen gerelateerd aan het vermogen van complementactivatie, om zowel de complementactiviteit als subpopulaties van perifere bloedcellen te bestuderen die een direct of indirect afhankelijk cytotoxisch effect van antilichamen kunnen mediëren. We zullen ook proberen om elk van deze biologische parameters te correleren met de respons op de behandeling.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er zijn veel mechanismen betrokken bij het antitumoreffect van de antilichamen, waaronder de inductie van apoptose, het blokkeren van angiogenese, het blokkeren van intracellulaire signaalroutes en activering van complement wat leidt tot lysis van tumorcellen. Het lijkt er echter op dat de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) een van de belangrijkste werkingsmechanismen is. Het is belangrijk op te merken dat om een krachtig ADCC-effect te verkrijgen, de werking van het antilichaam nodig is, maar ook de activiteit van de effectorcel, en dus de competentie van het immuunsysteem van de gast. Er zijn verschillende cellulaire subpopulaties die het ADCC-effect mediëren. CTL en NK zijn twee van deze subpopulaties die kunnen worden verminderd bij patiënten met kanker.
Een manier om de efficiëntie van de monoklonale antilichamen te verbeteren, zou zijn om de activiteit van de effectorarm van het immuunsysteem te verbeteren. Een strategie die is gepland, is het gebruik van LAK-cellen. De kweek van lymfocyten van perifeer bloed met IL-2 activeert de subpopulaties van killercellen. Deze populatie van met cytokines geactiveerde killercellen (LAK: lymphokine activated killer) heeft een groot aantal NK- en CTL-cellen, beide met een verhoogde cytotoxische capaciteit. Het is aangetoond dat immunotherapie met LAK-cellen een effectieve en zekere behandeling kan zijn voor patiënten met folliculair lymfoom.
In een muizenmodel is aangetoond dat LAK-cellen geassocieerd met monoklonale antilichamen de antitumorale activiteit verhogen in vergelijking met de toediening van alleen antilichamen. Bovendien was de combinatie in dit model ook superieur aan de toediening van monoklonale antilichamen + IL-2 (Schultz et al., 1990). Andere onderzoekers hebben soortgelijke resultaten aangetoond. Deze informatie ondersteunt het idee van de gecombineerde therapie bestaande uit LAK met anti-CD20-antilichamen. Deze therapie kan een grotere vernietiging van CD20-positieve cellen induceren dan met alleen de monoklonale antilichamen. Bovendien is gemeld dat de toediening van systemische IL-2- en LAK-cellen de ADCC verbetert bij lymfoompatiënten die met rituximab worden behandeld. Het is een kleine pilotstudie, met 10 patiënten. Zeven van hen kregen op een geprogrammeerde manier LAK-cellen toegediend. De veiligheid van de behandeling en de veelbelovende resultaten die in deze studie zijn aangetoond, moedigen aan om in deze lijn onderzoek te doen.
Aangezien een van de werkingsmechanismen van de monoklonale antilichamen het bevorderen van ADCC is, is onze hypothese dat de behandeling met een suspensie van autologe effectorlymfocyten ex-vivo geëxpandeerd met kweek het biologische effect van de behandeling met rituximab bij patiënten met folliculair lymfoom zou moeten wijzigen. met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en waarschijnlijk met een verhoging van de efficiëntie van de monoklonale antilichamen. Om deze hypothese te evalueren, stellen we een open, prospectieve, historisch gecontroleerde, klinische fase II-studie voor bij patiënten met folliculair lymfoom die een remissie hebben bereikt na eerstelijnstherapie, waaronder het anti-CD20 monoklonale antilichaam rituximab en chemotherapie.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanje, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met histologisch bevestigd folliculair lymfoom CD20-positief graad 1, 2 of 3a.
- Patiënten met de bekwaamheid om de schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en zijn wens kenbaar te maken om tijdens de studieperiode aan alle vereisten van het protocol te voldoen.
- Niet eerder behandelde patiënten. De inductiebehandeling met rituximab en chemotherapie moet de eerste lijn zijn voor de patiënten die in de studie worden opgenomen.
- Patiënten die om de twee/drie maanden onderhoudstherapie met rituximab ondergaan.
- Ann Arbor stadium II, III of IV vóór de inductiebehandeling met rituximab en chemotherapie.
- De patiënt moet een gedeeltelijke of volledige respons hebben bereikt op basis van de herziene International Workshop Response Criteria (IWRC) (Cheson, et al 2007) na de inductiebehandeling.
- Leeftijd >18 jaar en <75 jaar.
- Prestatiestatus <2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Screeningslaboratoriumwaarden verkregen 28 dagen vóór registratie (tenzij vanwege lymfoombetrokkenheid van het beenmerg): hemoglobine > 8,0 g/dl (5,0 mmol/l), neutrofielen absoluut aantal > 1,5 x 109/l, bloedplaatjes > 100 x 109/L
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met getransformeerd folliculair lymfoom in diffuus grootcellig B-cellymfoom.
- Patiënten met tekenen van folliculair lymfoom graad 3b.
- Patiënten met tekenen van primair cutaan of gastro-intestinaal folliculair lymfoom.
- Patiënten met bewijs van huidige betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
- Patiënten die eerder een andere inductiebehandeling dan rituximab en chemotherapie hebben gekregen.
- Patiënten die in de afgelopen 4 weken chronische immunosuppressiva hebben gekregen. Patiënten kunnen stabiele chronische doses corticosteroïden krijgen met een maximale dosis van 20 mg/dag prednison of equivalent.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit < 3 jaar, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals.
- Gedecompenseerde nierfunctie: serumcreatinine > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Gedecompenseerde leverfunctie: totaal bilirrubine > 2,0 mg/dl (34 umol/l), ASAT (SGOT) > 3 x ULN, tenzij door betrokkenheid van lymfoom
- Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit, chronische hepatitis of andere actieve virale infecties als gevolg van het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HVC).
- Patiënten met een onderliggende ernstige ziekte die volgens de criteria van de onderzoeker betrekking zou kunnen hebben op het vermogen van de patiënt om aan de test deel te nemen (bijvoorbeeld infectie in wording, niet-gecontroleerde diabetes mellitus, maagzweren, auto-immuunziekte).
- Levensverwachting <6 maanden.
- Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor rituximab of andere muriene eiwitten of voor één van de hulpstoffen.
- Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken of die 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel drus voor onderzoek hebben gekregen.
- Elke andere medische of psychologische coëxistente aandoening die de deelname aan de studie afwijst of de geschiktheid om de geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Autologe effectorlymfocyten
|
Onderhoudstherapie met Rituximab om de twee maanden is de standaardbehandeling voor patiënten met folliculair lymfoom na inductietherapie.
De interventie bestaat uit de toediening van autologe effectorlymfocyten ex-vivo geëxpandeerd om de twee Rituximab-toedieningen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS) vanaf het begin van het onderzoek.
Tijdsspanne: 01/03/2015
|
De PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van het onderzoek tot aan de progressie van de ziekte.
|
01/03/2015
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gebeurtenisvrije overleving vanaf de binnenkomst in het onderzoek
Tijdsspanne: 01/03/2015
|
Gebeurtenis: progressie, terugval, overlijden om welke reden dan ook, of instelling van een nieuwe antilymfoombehandeling (chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie).
|
01/03/2015
|
|
Tijd voor de volgende antilymfoombehandeling
Tijdsspanne: 01/03/2015
|
Gedefinieerd als de tijd vanaf de registratie van de patiënt tot het instellen van een nieuw regime (chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie).
|
01/03/2015
|
|
Ziektevrij overleven
Tijdsspanne: 01/03/2015
|
Gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste volledige gedocumenteerde respons tot aan de terugval
|
01/03/2015
|
|
Veiligheid
Tijdsspanne: 01/01/2012
|
Gedefinieerd als de incidentie van toxiciteit van alle behandelingen.
|
01/01/2012
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .