Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ритуксимаб и аутологичные эффекторные лимфоциты при неходжкинской фолликулярной лимфоме в ответ на химиотерапию первой линии

23 октября 2017 г. обновлено: Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra

Клинические испытания фазы II иммунотерапии ритуксимабом и аутологичными эффекторными лимфоцитами у пациентов с неходжкинской фолликулярной лимфомой в ответ на химиотерапию первой линии

В настоящее время терапия моноклональными антителами считается стандартным методом лечения, повышающим частоту ремиссий и общую выживаемость больных фолликулярной лимфомой. Тем не менее, есть большое количество пациентов, которым эта терапия не приносит пользы. Одним из способов повышения эффективности терапии моноклональными антителами может быть повышение активности эффекторного звена иммунной системы. Стратегия, которая была предложена для достижения этого улучшения, заключается в использовании клеток-киллеров, активированных лимфоцитами (LAK). Кроме того, комбинация клеток LAK с моноклональными антителами может оказывать аддитивный эффект за счет стимуляции активности антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC).

Настоящий клинический анализ предлагает изучить осуществимость, безопасность и эффективность лечения аутологичными эффекторными клетками, размноженными ex vivo, в сочетании со стандартной поддерживающей терапией ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой в стадии ремиссии после лечения первой линии. Кроме того, мы планируем анализировать различные биологические параметры, которые могут предсказать восприимчивость пациентов к лечению ритуксимабом. В частности, мы предлагаем изучить полиморфизмы Fc-рецепторов, полиморфизмы, связанные со способностью активации комплемента, изучить как активность комплемента, так и субпопуляции клеток периферической крови, которые могут опосредовать прямо или косвенно зависимое цитотоксическое действие антител. Мы также попытаемся сопоставить любой из этих биологических параметров с реакцией на лечение.

Обзор исследования

Статус

Неизвестный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Существует множество механизмов, вовлеченных в противоопухолевый эффект антител, включая индукцию апоптоза, блокирование ангиогенеза, блокаду внутриклеточных сигнальных путей и активацию комплемента, приводящую к лизису опухолевых клеток. Однако оказалось, что антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) является одним из преобладающих механизмов действия. Важно отметить, что для получения мощного эффекта ADCC необходимо действие антитела, а также активность эффекторной клетки и, следовательно, компетентность иммунной системы гостя. Существуют различные клеточные субпопуляции, которые опосредуют эффект ADCC. CTL и NK являются двумя из этих субпопуляций, количество которых может быть уменьшено у больных раком.

Способом повышения эффективности моноклональных антител может быть улучшение активности эффекторного звена иммунной системы. Планируемая стратегия заключается в использовании клеток LAK. Культура лимфоцитов периферической крови с ИЛ-2 активирует субпопуляции клеток-киллеров. Эта популяция клеток-киллеров, активированных цитокинами (LAK: лимфокин-активированный киллер), имеет большое количество NK- и CTL-клеток, обладающих повышенной цитотоксической способностью. Было продемонстрировано, что иммунотерапия клетками LAK может быть эффективным и надежным методом лечения пациентов с фолликулярной лимфомой.

На мышиной модели было продемонстрировано, что клетки LAK, связанные с моноклональными антителами, повышают противоопухолевую активность по сравнению с введением только антител. Кроме того, в этой модели комбинация также превосходила введение моноклональных антител + ИЛ-2 (Schultz et al., 1990). Другие исследователи продемонстрировали аналогичные результаты. Эта информация поддерживает идею комбинированной терапии, состоящей в ЛАК с анти-CD20-антителами. Эта терапия может вызывать большее разрушение CD20-позитивных клеток, чем при использовании только моноклональных антител. Кроме того, сообщалось, что введение системных IL-2 и клеток LAK улучшает ADCC у пациентов с лимфомой, получавших ритуксимаб. Это небольшое пилотное исследование с участием 10 пациентов. Семь из них получили клетки LAK по запрограммированной схеме. Безопасность лечения и многообещающие результаты, продемонстрированные в этом исследовании, побуждают к исследованиям в этом направлении.

Поскольку одним из механизмов действия моноклональных антител является стимуляция ADCC, наша гипотеза состоит в том, что лечение суспензией аутологичных эффекторных лимфоцитов, размноженных ex-vivo с помощью культуры, должно модифицировать биологический эффект лечения ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой. с приемлемым профилем безопасности и, возможно, повышение эффективности моноклональных антител. Чтобы оценить эту гипотезу, мы предлагаем открытое, проспективное, исторически контролируемое клиническое исследование II фазы у пациентов с фолликулярной лимфомой, достигших ремиссии после терапии первой линии, включающей моноклональное антитело против CD20 ритуксимаб и химиотерапию.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

38

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Испания
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Испания, 31008
        • Carlos Panizo

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 75 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с гистологически подтвержденной фолликулярной лимфомой CD20-позитивной степени 1, 2 — 3а.
  • Пациенты, способные подписать письменное информированное согласие и изъявить желание выполнять все требования протокола в течение периода исследования.
  • Пациенты, ранее не получавшие лечения. Индукционная терапия ритуксимабом и химиотерапия должны быть первой линией для пациентов, включенных в исследование.
  • Пациенты, проходящие поддерживающую терапию ритуксимабом каждые два/три месяца.
  • Анн-Арбор, стадия II, III или IV до индукционного лечения ритуксимабом и химиотерапией.
  • Пациент должен достичь частичного или полного ответа на основе пересмотренных критериев ответа Международного семинара (IWRC) (Cheson, et al 2007) после индукционного лечения.
  • Возраст >18 лет и <75 лет.
  • Статус производительности <2 по данным Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
  • Скрининговые лабораторные показатели, полученные за 28 дней до постановки на учет (за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой): гемоглобин > 8,0 г/дл (5,0 ммоль/л), абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 109/л, тромбоциты > 100 х 109/л

Критерий исключения:

  • Пациенты с трансформированной фолликулярной лимфомой в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
  • Пациенты с признаками фолликулярной лимфомы 3b степени.
  • Пациенты с признаками первичной кожной или желудочно-кишечной фолликулярной лимфомы.
  • Пациенты с признаками текущего поражения центральной нервной системы.
  • Пациенты, ранее получавшие индукционное лечение, кроме ритуксимаба и химиотерапии.
  • Пациенты, постоянно получающие иммунодепрессанты в течение последних 4 недель. Пациенты могут получать стабильные хронические дозы кортикостероидов с максимальной дозой преднизолона 20 мг/день или эквивалентом.
  • Пациенты, у которых в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование < 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки.
  • Декомпенсация функции почек: креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл (197 мкмоль/л.
  • Декомпенсация функции печени: общий билирубин > 2,0 мг/дл (34 мкмоль/л), АСТ (SGOT) > 3 x ULN, за исключением случаев поражения лимфомой
  • Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническим гепатитом или другими активными вирусными инфекциями, вызванными вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HVC).
  • Пациенты с сопутствующими серьезными заболеваниями, которые в критериях исследователя могли касаться способности пациента принять участие в тесте (например, инфекция в процессе, неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка, аутоиммунное активное заболевание).
  • Ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев.
  • Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к ритуксимабу или другим мышиным белкам или к любому из вспомогательных веществ.
  • Пациенты, использующие другие исследуемые препараты или получившие исследуемые друзы за 30 дней до начала приема исследуемого препарата.
  • Любое другое сопутствующее медицинское или психологическое состояние, которое препятствует участию в исследовании или ставит под угрозу возможность дать информированное согласие.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Аутологичные эффекторные лимфоциты
Биологический: Аутологичные эффекторные лимфоциты размножаются ex-vivo
Поддерживающая терапия ритуксимабом каждые два месяца является стандартом лечения пациентов с фолликулярной лимфомой после индукционной терапии. Вмешательство заключается во введении аутологичных эффекторных лимфоцитов, размноженных ex-vivo, каждые два введения ритуксимаба.
Другие имена:
  • ЛАК
  • LAK-клетки
  • Активированные лимфоциты

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования (PFS) с момента включения в исследование.
Временное ограничение: 03.01.2015
ВБП определяется как время от включения в исследование до прогрессирования заболевания.
03.01.2015

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Бессобытийная выживаемость с момента включения в исследование
Временное ограничение: 03.01.2015
Событие: прогрессирование, рецидив, смерть по любой причине или назначение нового лечения лимфомы (химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия).
03.01.2015
Время до следующей терапии против лимфомы
Временное ограничение: 03.01.2015
Определяется как время от регистрации пациента до введения нового режима (химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия).
03.01.2015
Выживаемость без болезней
Временное ограничение: 03.01.2015
Определяется как время от первого документированного полного ответа до рецидива
03.01.2015
Безопасность
Временное ограничение: 01.01.2012
Определяется как частота токсичности всех видов лечения.
01.01.2012

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra

Соавторы

Spanish National Health System

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 марта 2011 г.

Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)

1 ноября 2019 г.

Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)

1 ноября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 апреля 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 апреля 2011 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

5 апреля 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

24 октября 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 октября 2017 г.

Последняя проверка

1 октября 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • LFNK
  • 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться