Rituximab och autologa effektorlymfocyter i non-Hodgkin follikulärt lymfom som svar på första linjens kemoterapi

Det finns många mekanismer involverade i antikropparnas antitumöreffekt, inklusive induktion av apoptos, blockering av angiogenes, blockering av intracellulära signalvägar och aktivering av komplement som leder till lys av tumörceller. Det verkar emellertid som om den antikroppsberoende cellulära cytotoxiciteten (ADCC) är en av de dominerande verkningsmekanismerna. Det är viktigt att notera att för att erhålla en kraftfull ADCC-effekt krävs antikroppens verkan men även effektorcellens aktivitet och därmed förmågan hos gästens immunsystem. Det finns olika cellulära subpopulationer som förmedlar ADCC-effekten. CTL och NK är två av dessa subpopulationer som kan reduceras hos patienter med cancer.

Ett sätt att förbättra effektiviteten hos de monoklonala antikropparna skulle vara att förbättra aktiviteten hos immunsystemets effektorarm. En strategi som har planerats är utnyttjandet av LAK-celler. Odlingen av lymfocyter av perifert blod med IL-2 aktiverar subpopulationerna av mördarceller. Denna population av mördarceller aktiverade med cytokiner (LAK: lymfokinaktiverad mördare) har ett högt antal NK- och CTL-celler, båda med ökad cytotoxisk kapacitet. Det har visat sig att immunterapi med LAK-celler kan vara en effektiv och säker behandling för patienter med follikulärt lymfom.

I en murin modell har det visats att LAK-celler associerade med monoklonala antikroppar ökar den antitumorala aktiviteten jämfört med administrering av enbart antikroppar. Dessutom var kombinationen i denna modell också överlägsen administrering av monoklonala antikroppar + IL-2 (Schultz et al., 1990). Andra utredare har visat liknande resultat. Denna information stödjer tanken på att den kombinerade behandlingen består av LAK med anti-CD20-antikroppar. Denna terapi kan inducera en förstörelse av CD20-positiva celler som är större än den med enbart de monoklonala antikropparna. Dessutom har det rapporterats att administrering av systemiska IL-2- och LAK-celler förbättrar ADCC hos lymfompatienter som behandlas med rituximab. Det är en liten pilotstudie, med 10 patienter. Sju av dem fick LAK-celler på ett programmerat sätt. Säkerheten för behandlingen och de lovande resultaten som visas i denna studie uppmuntrar till att undersöka i denna linje.

Eftersom en av verkningsmekanismerna för de monoklonala antikropparna är att främja ADCC, är vår hypotes att behandlingen med en suspension av autologa effektorlymfocyter expanderade ex vivo med odling bör modifiera den biologiska effekten av behandlingen med rituximab hos follikulära lymfompatienter, med en acceptabel säkerhetsprofil och förmodligen öka effektiviteten hos de monoklonala antikropparna. För att utvärdera denna hypotes föreslår vi en öppen, prospektiv, historiskt kontrollerad, klinisk fas II-studie på patienter med follikulärt lymfom som har uppnått en remission efter förstahandsbehandling inklusive anti-CD20 monoklonala antikroppen rituximab och kemoterapi.