Rituximab e linfociti effettori autologhi nel linfoma follicolare non-Hodgkin in risposta alla chemioterapia di prima linea
Studio clinico di fase II sull'immunoterapia con rituximab e linfociti effettori autologhi in pazienti con linfoma follicolare non-Hodgkin in risposta alla chemioterapia di prima linea
Al giorno d'oggi, la terapia con anticorpi monoclonali è considerata un trattamento standard che aumenta il tasso di remissioni e la sopravvivenza globale nei pazienti con linfoma follicolare. Tuttavia esiste un numero importante di pazienti che non traggono beneficio da questa terapia. Un modo per migliorare l'efficacia della terapia con anticorpi monoclonali potrebbe essere quello di migliorare l'attività del braccio effettore del sistema immunitario. Una strategia che è stata proposta per ottenere questo miglioramento è l'utilizzo di cellule killer attivate dai linfociti (LAK). Inoltre, la combinazione di cellule LAK con anticorpi monoclonali potrebbe ottenere un effetto additivo attraverso la stimolazione dell'attività di citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo (ADCC).
Il presente saggio clinico si propone di studiare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia del trattamento con cellule effettrici autologhe espanse ex vivo associate a un trattamento standard di mantenimento con rituximab in pazienti con linfoma follicolare in remissione dopo il trattamento di prima linea. Inoltre, intendiamo analizzare vari parametri biologici che possono predire la suscettibilità dei pazienti al trattamento con rituximab. In particolare, ci proponiamo di studiare i polimorfismi del recettore Fc, polimorfismi legati alla capacità di attivazione del complemento, per studiare sia l'attività del complemento che le sottopopolazioni di cellule del sangue periferico che possono mediare direttamente o indirettamente l'effetto citotossico dell'anticorpo. Cercheremo anche di correlare uno qualsiasi di questi parametri biologici con la risposta al trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Ci sono molti meccanismi coinvolti nell'effetto antitumorale degli anticorpi tra cui l'induzione dell'apoptosi, il blocco dell'angiogenesi, il blocco delle vie di segnalazione intracellulare e l'attivazione del complemento che porta alla lisi delle cellule tumorali. Tuttavia sembra che la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) sia uno dei meccanismi d'azione predominanti. È importante notare che per ottenere un potente effetto ADCC è necessaria l'azione dell'anticorpo ma anche l'attività della cellula effettrice, e quindi la competenza del sistema immunitario dell'ospite. Esistono diverse sottopopolazioni cellulari che mediano l'effetto ADCC. CTL e NK sono due di queste sottopopolazioni che possono essere ridotte nei pazienti con cancro.
Un modo per migliorare l'efficienza degli anticorpi monoclonali sarebbe migliorare l'attività del braccio effettore del sistema immunitario. Una strategia che è stata progettata è l'utilizzo di celle LAK. La coltura di linfociti di sangue periferico con IL-2 attiva le sottopopolazioni di cellule killer. Questa popolazione di cellule killer attivate con citochine (LAK: linfochine Activated Killer) presenta un elevato numero di cellule NK e CTL, entrambe con aumentata capacità citotossica. È stato dimostrato che l'immunoterapia con cellule LAK potrebbe essere un trattamento efficace e sicuro per i pazienti con linfoma follicolare.
In un modello murino è stato dimostrato che le cellule LAK associate agli anticorpi monoclonali aumentano l'attività antitumorale rispetto alla somministrazione dei soli anticorpi. Inoltre, in questo modello la combinazione era anche superiore alla somministrazione di anticorpi monoclonali + IL-2 (Schultz et al., 1990). Altri ricercatori hanno dimostrato risultati simili. Queste informazioni supportano l'idea della terapia combinata consistente in LAK con anticorpi anti-CD20. Questa terapia può indurre una distruzione delle cellule CD20 positive maggiore di quella con i soli anticorpi monoclonali. Inoltre, è stato riportato che la somministrazione di cellule IL-2 e LAK sistemiche migliora l'ADCC nei pazienti con linfoma trattati con rituximab. È un piccolo studio pilota, con 10 pazienti. Sette di loro hanno ricevuto cellule LAK seguendo un percorso programmato. La sicurezza del trattamento ei risultati promettenti dimostrati in questo studio incoraggiano a indagare in questa linea.
Poiché uno dei meccanismi di azione degli anticorpi monoclonali è quello di promuovere l'ADCC, la nostra ipotesi è che il trattamento con una sospensione di linfociti effettori autologhi espansi ex-vivo con coltura dovrebbe modificare l'effetto biologico del trattamento con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare, con un profilo di sicurezza accettabile, e probabilmente aumentando l'efficienza degli anticorpi monoclonali. Al fine di valutare questa ipotesi proponiamo uno studio clinico aperto, prospettico, storicamente controllato, di fase II in pazienti con linfoma follicolare che hanno raggiunto una remissione dopo la terapia di prima linea comprendente l'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab e la chemioterapia.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spagna, 31008
- Carlos Panizo
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con linfoma follicolare confermato istologicamente CD20 positivo di grado 1, 2 ó 3a.
- Pazienti con attitudine a firmare il consenso informato scritto e ad esprimere la propria volontà di adempiere a tutti i requisiti del protocollo durante il periodo di studio.
- Pazienti non trattati in precedenza. Il trattamento di induzione con rituximab e chemioterapia deve essere la prima linea per i pazienti inclusi nello studio.
- Pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con rituximab ogni due/tre mesi.
- Ann Arbor stadio II, III o IV prima di ricevere il trattamento di induzione con rituximab e chemioterapia.
- Il paziente deve aver ottenuto una risposta parziale o completa basata sui criteri di risposta del workshop internazionale rivisti (IWRC) (Cheson, et al 2007) dopo il trattamento di induzione.
- Età >18 anni e <75 anni.
- Performance status <2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Valori di laboratorio di screening ottenuti 28 giorni prima della registrazione (a meno che non siano dovuti a interessamento di linfoma del midollo osseo): Emoglobina > 8,0 g/dL (5,0 mmol/L), Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L, Piastrine > 100 x 109/L
Criteri di esclusione:
- Pazienti con linfoma follicolare trasformato in linfoma diffuso a grandi cellule B.
- Pazienti con evidenza di linfoma follicolare di grado 3b.
- Pazienti con evidenza di linfoma follicolare primitivo cutaneo o gastrointestinale.
- Pazienti con evidenza di attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
- Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento di induzione diverso da rituximab e chemioterapia.
- Pazienti che hanno ricevuto agenti immunosoppressori cronici nelle ultime 4 settimane. I pazienti possono ricevere dosi croniche stabili di corticosteroidi con una dose massima di 20 mg/die di prednisone o equivalente.
- Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario < 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina.
- Funzione renale scompensata: creatininemia sierica > 2,0 mg/dL (197 u.mol/L.
- Funzione epatica scompensata: bilirrubina totale > 2,0 mg/dL (34 umol/L), AST (SGOT) > 3 x ULN, a meno che non sia dovuta a coinvolgimento di linfoma
- Pazienti con una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite cronica o altre infezioni virali attive dovute al virus dell'epatite B (HBV) o al virus dell'epatite C (HVC).
- Pazienti con malattie gravi sottostanti che nei criteri dello sperimentatore potrebbero riguardare la capacità del paziente di prendere parte al test (ad esempio, infezione in atto, diabete mellito non controllato, ulcere gastriche, malattia autoimmune attiva).
- Aspettativa di vita <6 mesi.
- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
- Pazienti con nota ipersensibilità al rituximab o ad altre proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- - Pazienti che stanno utilizzando altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto farmaci sperimentali 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
- Qualsiasi altra condizione medica o psicologica coesistente che rifiuti la partecipazione allo studio o comprometta l'attitudine a prestare il consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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SPERIMENTALE: Linfociti effettori autologhi
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La terapia di mantenimento con Rituximab ogni due mesi è lo standard di cura per i pazienti con linfoma follicolare dopo la terapia di induzione.
L'intervento consiste nella somministrazione di linfociti effettori autologhi espansi ex-vivo ogni due somministrazioni di Rituximab.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS) dall'ingresso nello studio.
Lasso di tempo: 01/03/2015
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La PFS è definita come il tempo dall'ingresso nello studio fino alla progressione della malattia.
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01/03/2015
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da eventi dall'ingresso nello studio
Lasso di tempo: 01/03/2015
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Evento: progressione, recidiva, morte per qualsiasi motivo o istituzione di un nuovo trattamento antilinfoma (chemioterapia, radioterapia o immunoterapia).
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01/03/2015
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È ora del prossimo trattamento anti-linfoma
Lasso di tempo: 01/03/2015
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Definito come il tempo che intercorre dall'anagrafe del paziente fino all'istituzione di un nuovo regime (chemioterapia, radioterapia o immunoterapia).
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01/03/2015
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Sopravvivenza libera da malattia
Lasso di tempo: 01/03/2015
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Definito come il tempo dalla prima risposta completa documentata fino alla ricaduta
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01/03/2015
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Sicurezza
Lasso di tempo: 01/01/2012
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Definita come l'incidenza di tossicità di tutti i trattamenti.
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01/01/2012
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (ANTICIPATO)
Completamento dello studio (ANTICIPATO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- LFNK
- 2009-017829-19 (EUDRACT_NUMBER)
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