Undersøgelse af muligheder for andenlinjes effektiv kombinationsterapi (SELECT) (SELECT)
Multicenter undersøgelse af muligheder for andenlinjes effektiv kombinationsterapi (SELECT)
Undersøgelsen blev udført på personer, der tog deres første anti-HIV-lægemiddelkur (inklusive en ikke-nukleosid reverse transkriptasehæmmer (NNRTI), en type anti-HIV-lægemiddel), men lægemidlerne i denne behandling gjorde ikke et godt stykke arbejde bekæmpe deres hiv-infektion.
Hovedformålet med denne undersøgelse var at sammenligne to andre anti-HIV-lægemiddelregimer for at se, hvor godt de bekæmper HIV. Undersøgelsen så også på, hvor godt deltagerne tolererer lægemiddelregimerne, og hvor sikre de er.
Undersøgelsen var designet til at bestemme, om kombinationen af lopinavir/ritonavir (LPV/r) plus raltegravir (RAL) virker såvel som det, der normalt bruges til andenlinjebehandling: LPV/r plus det bedst tilgængelige nukleosid (nukleotid) kombination af revers transkriptasehæmmer (NRTI). Det var vigtigt at teste et regime, der ikke inkluderer nogen NRTI'er, fordi NRTI'er muligvis ikke længere virker for patienter, der fik dem som en del af deres første behandlingsregime.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Efterhånden som flere hiv-smittede personer påbegynder antiretroviral behandling (ART) verden over, stiger antallet, der har behov for andenlinjebehandling. I mange indstillinger er et NNRTI-baseret regime den foretrukne første-linje ART, hvorimod en proteasehæmmer (PI)-baseret regime ofte er reserveret til anden-line ART. Begge disse typer regimer inkluderer normalt to NRTI'er.
Som med indledende ART bør andenlinjebehandlinger ideelt set bestå af tre fuldt aktive lægemidler, der har potent anti-HIV-aktivitet for at maksimere chancerne for varig viral suppression. Et sådant mål kan dog muligvis ikke nås med andenlinje PI-baserede regimer indeholdende NRTI'er på grund af resistensmutationer fra førstelinjebehandling, der reducerer aktiviteten af NRTI-klassen. De mest betydningsfulde af disse mutationer omfatter M184V, thymidinanalogmutationer (TAM'er), Q151M-kompleks og K65R. Tilstedeværelsen af K65R ville resultere i resistens over for de fleste NRTI'er (efterlader kun zidovudin (ZDV) og muligvis abacavir (ABC) som aktive andenlinjemuligheder); tilstedeværelsen af flere TAM'er og/eller Q151M alene eller i kompleks med andre mutationer ville også resultere i resistens over for de fleste NRTI'er.
Nylige data tyder på, at patienter med isoleret M184V-relateret NRTI-resistens, som efterfølgende skifter til et boostet PI plus lamivudin (3TC)- eller emtricitabin (FTC)-baseret regime kan opnå HIV-1 RNA-undertrykkelse uden behov for at skifte til mere komplekse regimer [ 1]. Påvisning af en isoleret M184V NRTI-mutation er mulig, når ressourcer tillader tidlig diagnose af virologisk svigt. I mange ressourcebegrænsede indstillinger (RLS) er tidlig diagnosticering af virologisk fejl imidlertid vanskelig på grund af sjælden overvågning af viral load eller utilgængelighed af viral load test. Denne undersøgelse havde til formål at give information gældende for langt størstedelen af RLS, hvor resistenstestning ikke bruges rutinemæssigt til udvælgelse af andenlinjebehandlinger, og PI'er, der ikke behøver nedkøling, foretrækkes.
Dette var et fase III, dobbeltarm, åbent, randomiseret, non-inferioritetsstudie for deltagere, som var på en fejlagtig NNRTI-holdig førstelinjebehandling. Undersøgelsen evaluerede forskellen i virologisk fejlrate mellem to behandlingsarme:
Arm A: LPV/r plus RAL Arm B: LPV/r plus bedst tilgængelige NRTI'er
Bedste tilgængelige NRTI-kombinationer blev udvalgt af stedets investigator før randomisering fra en liste over kombinationer godkendt af undersøgelsen eller i samråd med A5273 Clinical Management Committee (CMC). NRTI'erne leveret af undersøgelsen var FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC og ZDV.
Deltagerne tog deres tildelte undersøgelsesterapi indtil 96 ugers opfølgning eller 52 uger efter, at den sidste deltager blev indskrevet (protokolændring), alt efter hvad der var tidligere. Denne undersøgelse planlagde oprindeligt at indskrive 600 deltagere (300 pr. undersøgelsesarm), men stikprøvestørrelsen blev re-evalueret til 480 deltagere (240 pr. undersøgelsesarm), på grund af nye data fra andre undersøgelser. Deltagerne blev med samme sandsynlighed tildelt et af de to behandlingsregimer ved hjælp af permuterede blokeringer. Randomisering blev stratificeret af tre faktorer: screening af HIV-1 RNA (≥100.000 versus <100.000 kopier/ml); screening af CD4+-celletal (≥100 versus <100 celler/mm3) og udvælgelse af ZDV i NRTI-kuren (ja/nej). Ydermere var randomisering afbalanceret efter sted.
Under undersøgelsen blev deltagerne bedt om at vende tilbage til klinikken i uge 4, 12, 24 og derefter hver 12. uge. Besøgene varede omkring 30 minutter. Ved de fleste besøg fik deltagerne en fysisk undersøgelse, fik målt deres arm-, talje- og hofteomkreds og besvarede spørgsmål om deres medicinske tilstand og eventuelle medicin, de tog. Ved nogle besøg udfyldte deltagerne spørgeskemaer for at se, hvordan de havde det, om de havde været indlagt for nylig, og hvor godt de tog deres anti-HIV-lægemidler, fik taget deres blod og blev bedt om at give urinprøver. Hvis deltageren var kvinde og i stand til at blive gravid, blev der taget en graviditetstest ved ethvert besøg, hvor der var mistanke om graviditet.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Rio de Janeiro, Brasilien, 21045
- Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (12101)
-
-
-
-
-
Chennai, Indien
- Y.R.G Ctr, for AIDS Research and Education (11701)
-
-
Maharashtra
-
Pune, Maharashtra, Indien, 411001
- BJ Medical College CRS (31441)
-
Pune, Maharashtra, Indien
- NARI Pune CRS
-
-
-
-
-
Eldoret, Kenya, 30100
- AMPATH at Moi Univ. Teaching Hosp. Eldoret CRS (12601)
-
-
-
-
-
Blantyre, Malawi
- College of Med. JHU CRS (30301)
-
Lilongwe, Malawi
- University of North Carolina Lilongwe CRS (12001)
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 18 PE
- Barranco CRS (11301)
-
-
Lima
-
San Miguel, Lima, Peru
- San Miguel CRS
-
-
-
-
-
Durban, Sydafrika, 4013 SF
- Durban Adult HIV CRS (11201)
-
Johannesburg, Sydafrika
- Univ. of Witwatersrand CRS (11101)
-
Johannesburg, Sydafrika
- Soweto ACTG CRS (12301)
-
-
Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Sydafrika
- Wits HIV CRS (11101)
-
-
-
-
Moshi
-
Kilimanjaro Region, Moshi, Tanzania
- Kilimanjaro Christian Medical CRS
-
-
-
-
-
Chiang Mai, Thailand, 50202
- Chiang Mai University ACTG CRS (11501)
-
-
-
-
-
Harare, Zimbabwe
- UZ-Parirenyatwa CRS (30313)
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- HIV-1 inficeret
- Bekræftelse af first-line virologisk svigt
- Visse laboratorieværdier opnået inden for 45 dage før studiestart. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
- Negativ graviditetstest inden for 48 timer før studiestart.
- Skal afstå fra at deltage i en undfangelsesproces, og skal, hvis du deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, bruge mindst én acceptabel form for prævention. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen.
- Karnofsky præstationsscore >= 70 inden for 45 dage før studiestart.
- Deltagerens eller værge/repræsentants evne og vilje til at give informeret samtykke.
- Ingen intention om at flytte væk fra det nuværende geografiske bopælsområde i løbet af studiedeltagelsen.
Ekskluderingskriterier:
- Brug af enhver immunmodulator, HIV-vaccine eller anden undersøgelsesterapi inden for 45 dage før studiestart, med undtagelse af et aftagende forløb med kortikosteroider som akut terapi for pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) eller akut astma/kronisk obstruktiv lungesygdom opblussen og/ eller prednison i en daglig dosis på <10 mg (fysiologisk erstatningsdosis).
- Hvis den potentielle deltager har fået testet resistens, er der bevis for bred NRTI-krydsresistens, som efter investigator ikke ville tillade valg af en effektiv NRTI-kombination, hvis deltageren blev randomiseret til LPV/r + bedst tilgængelige NRTI-arm.
- Før eksponering for en proteasehæmmer.
- Kendt historie med medfødt langt QT-syndrom, hypokaliæmi eller planlagt brug af andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet.
- Graviditet eller amning.
- Kendt historie med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller nuværende HBV-infektion defineret ved tilstedeværelsen af hepatitis B-overfladeantigen i serum eller plasma.
- Aktiv tuberkulose (TB), der kræver behandling med rifampicin.
- Tidligere diagnosticerede maligniteter andre end basalcellekarcinom og kutan Kaposi-sarkom.
- Krav om at tage medicin, der er forbudt sammen med undersøgelsesstofferne. Mere information om dette kriterium kan findes i undersøgelsesprotokollen, afsnit 5.4.
- Kendt allergi/følsomhed eller enhver overfølsomhed over for komponenter i undersøgelseslægemidler eller deres formulering.
- Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed eller anden tilstand, der efter stedets undersøgelsesleders mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.
- Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse, indtil kandidaten enten afslutter terapien eller er klinisk stabil i terapi, efter undersøgelsesstedets vurdering, i mindst 7 dage før studiestart.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Arm A: LPV/r plus RAL
Deltagerne fik LPV/r plus RAL oralt to gange dagligt under opfølgningen.
|
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (givet som to LPV 200mg/RTV 50mg fastdosis kombinationstabletter) oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (givet som tre LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg fast-dosis kombination bløde gelatinekapsler) oralt to gange dagligt, med mad, under opfølgningen.
Andre navne:
Raltegravir 400 mg tablet oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Arm B: LPV/r plus bedst tilgængelige NRTI'er
Deltagerne blev administreret LPV/r oralt to gange dagligt, plus NRTI-muligheder givet af undersøgelsen, for at inkludere de bedste tilgængelige NRTI'er (angivet nedenfor) under opfølgningen.
|
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (givet som to LPV 200mg/RTV 50mg fastdosis kombinationstabletter) oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (givet som tre LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg fast-dosis kombination bløde gelatinekapsler) oralt to gange dagligt, med mad, under opfølgningen.
Andre navne:
Emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg fastdosis kombinationstablet oralt én gang dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Abacavir 300 mg/lamivudin 150 mg/zidovudin 300 mg fastdosis kombinationstablet oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Abacavir 600 mg/lamivudin 300 mg fastdosis kombinationstablet oralt én gang dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Lamivudin 150 mg/zidovudin 300 mg fastdosis kombinationstablet oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Abacavir 300 mg tablet oralt to gange dagligt eller 600 mg (givet som to 300 mg tabletter) én gang dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Zidovudin 300 mg tablet oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
Lamivudin 150 mg tablet oralt to gange dagligt, med eller uden mad, under hele opfølgningen.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kumulativ sandsynlighed for virologisk svigt inden uge 48
Tidsramme: Fra studiestart til uge 48
|
Det primære endepunkt var tid til virologisk svigt.
Virologisk svigt blev defineret som bekræftet virusmængde >400 kopier/ml ved eller efter uge 24.
Kaplan-Meier-estimatet af den kumulative sandsynlighed for virologisk svigt i uge 48 blev brugt.
|
Fra studiestart til uge 48
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i CD4+ celletal fra baseline til uge 48
Tidsramme: Studieindgang og uge 48
|
Ændring i CD4+-celletal blev beregnet som CD4+-celletal ved uge 48 minus CD4+-celletal ved undersøgelsesstart.
|
Studieindgang og uge 48
|
|
Antal deltagere med HIV-1-lægemiddelresistensmutationer i protease, revers transkriptase og integrase hos deltagere med virologisk svigt ved baseline og på tidspunktet for virologisk svigt
Tidsramme: Fra studiestart til uge 96
|
Mutationer blev defineret som større IAS-mutationer på IAS-USA-listen for juli 2014.
Nye mutationer var dem, der blev påvist ved virologisk svigt, men ikke ved baseline.
|
Fra studiestart til uge 96
|
|
Antal deltagere med grad 3 eller højere uønsket hændelse (AE) mindst én grad højere end baseline
Tidsramme: Fra start af randomiseret behandling til off randomiseret behandling (op til 96 uger)
|
DAIDS Adverse Event (AE) Grading Table, Version 1.0, december 2004 (Clarification, August 2009) blev brugt til gradering af AE'er.
|
Fra start af randomiseret behandling til off randomiseret behandling (op til 96 uger)
|
|
Antal deltagere, der afbryde randomiseret behandling for toksicitet
Tidsramme: Fra start af randomiseret behandling til off randomiseret behandling (op til 96 uger)
|
Seponering af randomiseret behandling for toksicitet omfattede deltagerens beslutning om at seponere på grund af lavgradig toksicitet.
Inden for klasse NRTI-ændringer blev ikke betragtet som seponeringer.
|
Fra start af randomiseret behandling til off randomiseret behandling (op til 96 uger)
|
|
Antal deltagere med en ny AIDS-definerende begivenhed eller død
Tidsramme: Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
AIDS-definerende begivenheder var dem, der blev anerkendt af Centers for Disease Control (CDC) og Verdenssundhedsorganisationen (WHO)
|
Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
|
Antal deltagere med en målrettet alvorlig ikke-AIDS-definerende begivenhed eller død
Tidsramme: Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
Alvorlige ikke-AIDS-diagnoser var baseret på ACTG Appendiks 60 diagnosekoder
|
Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
|
Procentdel af tid brugt på hospitalet
Tidsramme: Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
Den procentdel af den samlede undersøgelsestid, som deltagerne var på hospitalet.
|
Fra studiestart under opfølgningen (op til 96 uger)
|
|
Ændringer i fastende totalkolesterol, højdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol, lavdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol, triglycerider og glukose fra baseline
Tidsramme: Studieindgang og uge 48
|
Fasten var i 8 timer, og det metaboliske panel blev tegnet lokalt.
|
Studieindgang og uge 48
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studiestol: Alberto M La Rosa, MD, Asociacion Civil Impacta Salud y Educacion - Miraflores, CRS
- Studiestol: Ann C Collier, MD, Univ. of Washington Clinical HIV Research Program (CHIRP)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- [1] Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Program and abstracts of the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2009; San Francisco, California. Abstract H-916.
- Torres TS, Harrison LJ, La Rosa AM, Zheng L, Cardoso SW, Ulaya G, Akoojee N, Kadam D, Collier AC, Hughes MD; for AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5273 Study Group. Poor quality of life and incomplete self-reported adherence predict second-line ART virological failure in resource-limited settings. AIDS Care. 2021 Oct;33(10):1340-1349. doi: 10.1080/09540121.2021.1874275. Epub 2021 Jan 23.
- La Rosa AM, Harrison LJ, Taiwo B, Wallis CL, Zheng L, Kim P, Kumarasamy N, Hosseinipour MC, Jarocki B, Mellors JW, Collier AC; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet HIV. 2016 Jun;3(6):e247-58. doi: 10.1016/S2352-3018(16)30011-X. Epub 2016 Apr 18.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Reverse transkriptasehæmmere
- Nukleinsyresyntesehæmmere
- Enzymhæmmere
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Antimetabolitter
- Proteasehæmmere
- Cytokrom P-450 CYP3A-hæmmere
- Cytokrom P-450 enzymhæmmere
- HIV-integrasehæmmere
- Integrasehæmmere
- HIV-proteasehæmmere
- Virale proteasehæmmere
- Tenofovir
- Emtricitabin
- Raltegravir kalium
- Ritonavir
- Lopinavir
- Lamivudin
- Zidovudin
- Abacavir
- Dideoxynukleosider
- Lamivudin, zidovudin lægemiddelkombination
Andre undersøgelses-id-numre
- ACTG A5273
- 1U01AI068636 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- 5UM1AI068634 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .