Studie van opties voor tweedelijns effectieve combinatietherapie (SELECT) (SELECT)

Naarmate meer hiv-geïnfecteerden wereldwijd antiretrovirale therapie (ART) starten, neemt het aantal tweedelijnsbehandelingen toe. In veel situaties is een op NNRTI gebaseerd regime de geprefereerde eerstelijns ART, terwijl een op proteaseremmer (PI) gebaseerd regime vaak wordt gereserveerd voor tweedelijns ART. Beide soorten regimes bevatten meestal twee NRTI's.

Net als bij initiële ART, zouden tweedelijnsregimes idealiter moeten bestaan ​​uit drie volledig actieve geneesmiddelen met krachtige anti-HIV-activiteit om de kans op duurzame virale onderdrukking te maximaliseren. Het is echter mogelijk dat een dergelijk doel niet wordt bereikt met tweedelijns PI-gebaseerde regimes die NRTI's bevatten vanwege resistentiemutaties van eerstelijnstherapie die de activiteit van de NRTI-klasse verminderen. De belangrijkste van deze mutaties zijn M184V, thymidine-analoge mutaties (TAM's), Q151M-complex en K65R. De aanwezigheid van K65R zou resulteren in resistentie tegen de meeste NRTI's (waardoor alleen zidovudine (ZDV) en mogelijk abacavir (ABC) als actieve tweedelijnsopties overblijven); de aanwezigheid van meerdere TAM's en/of Q151M alleen of in combinatie met andere mutaties zou ook leiden tot resistentie tegen de meeste NRTI's.

Recente gegevens suggereren dat patiënten met geïsoleerde M184V-gerelateerde NRTI-resistentie die vervolgens overstappen op een boosted PI plus lamivudine (3TC)- of emtricitabine (FTC)-regime HIV-1 RNA-suppressie kunnen bereiken zonder de noodzaak om over te schakelen naar complexere regimes [ 1]. Detectie van een geïsoleerde M184V NRTI-mutatie is mogelijk wanneer middelen een vroege diagnose van virologisch falen mogelijk maken. In veel omgevingen met beperkte middelen (RLS) is een vroege diagnose van virologisch falen echter moeilijk vanwege de zeldzame monitoring van de virale belasting of het niet beschikbaar zijn van testen op de virale belasting. Deze studie was bedoeld om informatie te verschaffen die van toepassing is op de overgrote meerderheid van RLS waar resistentietesten niet routinematig worden gebruikt voor de selectie van tweedelijnsregimes en PI's die geen koeling nodig hebben de voorkeur hebben.

Dit was een fase III, dubbelarmige, open-label, gerandomiseerde, non-inferioriteitsstudie voor deelnemers die een falend NNRTI-bevattend eerstelijnsregime volgden. De studie evalueerde het verschil in percentage virologisch falen tussen twee behandelingsarmen:

Arm A: LPV/r plus RAL Arm B: LPV/r plus best beschikbare NRTI's

De best beschikbare NRTI-combinaties werden voorafgaand aan randomisatie door de locatie-onderzoeker geselecteerd uit een lijst met combinaties die zijn goedgekeurd door de studie of in overleg met de A5273 Clinical Management Committee (CMC). De NRTI's die door het onderzoek werden verstrekt, waren FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC en ZDV.

Deelnemers namen hun toegewezen studietherapie tot 96 weken follow-up of 52 weken nadat de laatste deelnemer was ingeschreven (protocolwijziging), afhankelijk van wat eerder was. Deze studie was oorspronkelijk van plan om 600 deelnemers in te schrijven (300 per studiearm), maar de steekproefomvang werd opnieuw geëvalueerd tot 480 deelnemers (240 per studiearm), vanwege opkomende gegevens uit andere onderzoeken. Deelnemers werden met gelijke waarschijnlijkheid toegewezen aan een van de twee behandelingsregimes met behulp van gepermuteerde blokken. Randomisatie was gestratificeerd op basis van drie factoren: screening van hiv-1-RNA (≥100.000 versus <100.000 kopieën/ml); screening CD4+-celtelling (≥100 versus <100 cellen/mm3), en selectie van ZDV in het NRTI-regime (ja/nee). Bovendien werd de randomisatie gebalanceerd per site.

Tijdens het onderzoek werd de deelnemers gevraagd om terug te keren naar de kliniek in week 4, 12, 24 en vervolgens elke 12 weken. Bezoeken duurden ongeveer 30 minuten. Bij de meeste bezoeken ondergingen de deelnemers een lichamelijk onderzoek, lieten ze hun arm-, middel- en heupomtrek meten en beantwoordden ze vragen over hun medische toestand en eventuele medicijnen die ze gebruikten. Bij sommige bezoeken vulden de deelnemers vragenlijsten in om te zien hoe ze zich voelden, of ze onlangs in het ziekenhuis waren opgenomen, hoe goed ze hun hiv-remmers gebruikten, hun bloed werd afgenomen en werd gevraagd om urinemonsters af te staan. Als de deelnemer een vrouw was en zwanger kon worden, werd een zwangerschapstest afgenomen bij elk bezoek waarbij zwangerschap werd vermoed.