Studie av alternativer for annenlinjes effektiv kombinasjonsterapi (SELECT) (SELECT)
Multisenterstudie av alternativer for annenlinjes effektiv kombinasjonsterapi (SELECT)
Studien ble utført på personer som tok sitt første anti-HIV-medisin (inkludert en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI), en type anti-HIV-legemiddel), men medikamentene i dette regimet gjorde ikke en god jobb med bekjempe deres HIV-infeksjon.
Hovedformålet med denne studien var å sammenligne to andre anti-HIV-medisinregimer for å se hvor godt de bekjemper HIV. Studien så også på hvor godt deltakerne tolererer medikamentregimene og hvor trygge de er.
Studien ble designet for å finne ut om kombinasjonen av lopinavir/ritonavir (LPV/r) pluss raltegravir (RAL) fungerer så vel som det som vanligvis brukes til andrelinjebehandling: LPV/r pluss det best tilgjengelige nukleosidet (nukleotid) kombinasjon av revers transkriptasehemmer (NRTI). Det var viktig å teste et regime som ikke inkluderer noen NRTI-er fordi NRTI-er kanskje ikke lenger fungerer for pasienter som mottok dem som en del av deres første behandlingsregime.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
- Legemiddel: Lopinavir/ritonavir
- Legemiddel: Lopinavir/ritonavir
- Legemiddel: Raltegravir
- Legemiddel: Emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat
- Legemiddel: Abacavir/lamivudin/zidovudin
- Legemiddel: Abacavir/lamivudin
- Legemiddel: Lamivudin/zidovudin
- Legemiddel: Abacavir
- Legemiddel: Zidovudin
- Legemiddel: Lamivudin
Detaljert beskrivelse
Etter hvert som flere HIV-smittede personer starter antiretroviral behandling (ART) over hele verden, øker antallet som trenger annenlinjebehandling. I mange settinger er et NNRTI-basert regime den foretrukne førstelinje ART, mens en proteasehemmer (PI)-basert kur ofte er reservert for andrelinje ART. Begge disse typene regimer inkluderer vanligvis to NRTIer.
Som med initial ART, bør andrelinjeregimer ideelt sett bestå av tre fullt aktive legemidler som har kraftig anti-HIV-aktivitet for å maksimere sjansene for varig viral undertrykkelse. Imidlertid kan et slikt mål ikke oppnås med andrelinje PI-baserte regimer som inneholder NRTIer på grunn av resistensmutasjoner fra førstelinjebehandling som reduserer aktiviteten til NRTI-klassen. De mest betydningsfulle av disse mutasjonene inkluderer M184V, tymidinanalogmutasjoner (TAM), Q151M-kompleks og K65R. Tilstedeværelsen av K65R vil resultere i resistens mot de fleste NRTI-er (etterlater bare zidovudin (ZDV) og muligens abakavir (ABC) som aktive andrelinjealternativer); Tilstedeværelsen av flere TAM-er og/eller Q151M alene eller i kompleks med andre mutasjoner vil også resultere i resistens mot de fleste NRTI-er.
Nyere data tyder på at pasienter med isolert M184V-relatert NRTI-resistens som senere bytter til et boostet PI pluss lamivudin (3TC)- eller emtricitabin (FTC)-basert regime kan oppnå HIV-1 RNA-undertrykkelse uten behov for å bytte til mer komplekse regimer [ 1]. Påvisning av en isolert M184V NRTI-mutasjon er mulig når ressursene tillater tidlig diagnose av virologisk svikt. I mange ressursbegrensede innstillinger (RLS) er imidlertid tidlig diagnose av virologisk svikt vanskelig på grunn av sjelden overvåking av viral belastning eller utilgjengelighet av virusbelastningstesting. Denne studien hadde til hensikt å gi informasjon som gjelder for det store flertallet av RLS der motstandstesting ikke brukes rutinemessig for valg av andrelinjeregimer og PI-er som ikke trenger kjøling er foretrukket.
Dette var en fase III, toarms, åpen, randomisert, ikke-inferioritetsstudie for deltakere som var på et sviktende NNRTI-holdig førstelinjeregime. Studien evaluerte forskjellen i virologisk sviktfrekvens mellom to behandlingsarmer:
Arm A: LPV/r pluss RAL Arm B: LPV/r pluss beste tilgjengelige NRTIer
Beste tilgjengelige NRTI-kombinasjoner ble valgt av stedsforskeren før randomisering fra en liste over kombinasjoner godkjent av studien eller i samråd med A5273 Clinical Management Committee (CMC). NRTIene gitt av studien var FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC og ZDV.
Deltakerne tok sin tildelte studieterapi inntil 96 uker med oppfølging eller 52 uker etter at den siste deltakeren ble registrert (endring av protokollen), avhengig av hva som var tidligere. Denne studien planla opprinnelig å registrere 600 deltakere (300 per studiearm), men utvalgsstørrelsen ble re-evaluert til 480 deltakere (240 per studiearm), på grunn av nye data fra andre studier. Deltakerne ble med lik sannsynlighet tildelt ett av de to behandlingsregimene ved bruk av permuterte blokker. Randomisering ble stratifisert av tre faktorer: screening av HIV-1 RNA (≥100 000 versus <100 000 kopier/ml); screening av CD4+-celletall (≥100 versus <100 celler/mm3), og valg av ZDV i NRTI-regimet (ja/nei). Videre ble randomisering balansert etter nettsted.
I løpet av studien ble deltakerne bedt om å returnere til klinikken i uke 4, 12, 24 og deretter hver 12. uke. Besøkene varte i omtrent 30 minutter. Ved de fleste besøk hadde deltakerne en fysisk undersøkelse, fikk målt arm-, midje- og hofteomkrets, og svarte på spørsmål om deres medisinske tilstand og eventuelle medisiner de tok. Ved noen besøk fylte deltakerne ut spørreskjemaer for å se hvordan de hadde det, om de nylig hadde vært innlagt på sykehus, og hvor godt de tok anti-HIV-legemidlene sine, fikk tatt blod og ble bedt om å gi urinprøver. Hvis deltakeren var kvinne og i stand til å bli gravid, ble det tatt en graviditetstest ved ethvert besøk der det var mistanke om graviditet.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Rio de Janeiro, Brasil, 21045
- Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (12101)
-
-
-
-
-
Chennai, India
- Y.R.G Ctr, for AIDS Research and Education (11701)
-
-
Maharashtra
-
Pune, Maharashtra, India, 411001
- BJ Medical College CRS (31441)
-
Pune, Maharashtra, India
- NARI Pune CRS
-
-
-
-
-
Eldoret, Kenya, 30100
- AMPATH at Moi Univ. Teaching Hosp. Eldoret CRS (12601)
-
-
-
-
-
Blantyre, Malawi
- College of Med. JHU CRS (30301)
-
Lilongwe, Malawi
- University of North Carolina Lilongwe CRS (12001)
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 18 PE
- Barranco CRS (11301)
-
-
Lima
-
San Miguel, Lima, Peru
- San Miguel CRS
-
-
-
-
-
Durban, Sør-Afrika, 4013 SF
- Durban Adult HIV CRS (11201)
-
Johannesburg, Sør-Afrika
- Univ. of Witwatersrand CRS (11101)
-
Johannesburg, Sør-Afrika
- Soweto ACTG CRS (12301)
-
-
Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Sør-Afrika
- Wits HIV CRS (11101)
-
-
-
-
Moshi
-
Kilimanjaro Region, Moshi, Tanzania
- Kilimanjaro Christian Medical CRS
-
-
-
-
-
Chiang Mai, Thailand, 50202
- Chiang Mai University ACTG CRS (11501)
-
-
-
-
-
Harare, Zimbabwe
- UZ-Parirenyatwa CRS (30313)
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- HIV-1 infisert
- Bekreftelse av førstelinjes virologisk svikt
- Visse laboratorieverdier oppnådd innen 45 dager før studiestart. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
- Negativ graviditetstest innen 48 timer før studiestart.
- Må avstå fra å delta i en unnfangelsesprosess, og, hvis du deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må du bruke minst én akseptabel type prevensjonsmiddel. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen.
- Karnofsky ytelsesscore >= 70 innen 45 dager før studiestart.
- Evne og vilje hos deltaker eller juridisk verge/representant til å gi informert samtykke.
- Ingen intensjon om å flytte bort fra nåværende geografiske bostedsområde så lenge studiedeltakelsen varer.
Ekskluderingskriterier:
- Bruk av en hvilken som helst immunmodulator, HIV-vaksine eller annen undersøkelsesterapi innen 45 dager før studiestart, med unntak av en avtagende kur med kortikosteroider som akutt terapi for pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) eller akutt astma/kronisk obstruktiv lungesykdom blusse og/ eller prednison i en daglig dose på <10 mg (fysiologisk erstatningsdose).
- Hvis den potensielle deltakeren har gjennomgått resistenstesting, bevis på bred NRTI-kryssresistens som, etter etterforskerens oppfatning, ikke ville tillate valg av en effektiv NRTI-kombinasjon hvis deltakeren ble randomisert til LPV/r + beste tilgjengelige NRTI-arm.
- Tidligere eksponering for en proteasehemmer.
- Kjent historie med medfødt langt QT-syndrom, hypokalemi eller planlagt bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet.
- Graviditet eller amming.
- Kjent historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller nåværende HBV-infeksjon definert av tilstedeværelsen av hepatitt B-overflateantigen i serum eller plasma.
- Aktiv tuberkulose (TB) som krever behandling med rifampicin.
- Tidligere diagnostiserte maligniteter andre enn basalcellekarsinom og kutant Kaposi-sarkom.
- Krav om å ta medisiner som er forbudt sammen med studiemedikamentene. Mer informasjon om dette kriteriet finnes i studieprotokollen, pkt. 5.4.
- Kjent allergi/sensitivitet eller enhver overfølsomhet overfor komponenter av studiemedikamenter eller deres formulering.
- Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet eller andre forhold som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.
- Alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse inntil kandidaten enten fullfører terapi eller er klinisk stabil på terapi, etter stedsforskerens oppfatning, i minst 7 dager før studiestart.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm A: LPV/r pluss RAL
Deltakerne ble administrert LPV/r pluss RAL oralt to ganger daglig gjennom oppfølgingen.
|
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (gitt som to LPV 200mg/RTV 50mg fastdose kombinasjonstabletter) oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (gitt som tre LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg fastdose kombinasjon myke gelatinkapsler) oralt to ganger daglig, med mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Raltegravir 400 mg tablett oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Arm B: LPV/r pluss beste tilgjengelige NRTIer
Deltakerne ble administrert LPV/r oralt to ganger daglig, pluss NRTI-alternativer gitt av studien, for å inkludere de beste tilgjengelige NRTI-ene (oppført nedenfor) gjennom oppfølgingen.
|
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (gitt som to LPV 200mg/RTV 50mg fastdose kombinasjonstabletter) oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg (gitt som tre LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg fastdose kombinasjon myke gelatinkapsler) oralt to ganger daglig, med mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproksilfumarat 300 mg kombinasjonstablett med fast dose oralt én gang daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Abacavir 300 mg/lamivudin 150 mg/zidovudin 300 mg fastdose kombinasjonstablett oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Abacavir 600 mg/lamivudin 300 mg fastdose kombinasjonstablett oralt én gang daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Lamivudin 150 mg/zidovudin 300 mg fastdose kombinasjonstablett oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Abacavir 300 mg tablett oralt to ganger daglig eller 600 mg (gitt som to 300 mg tabletter) én gang daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Zidovudin 300 mg tablett oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
Lamivudin 150 mg tablett oralt to ganger daglig, med eller uten mat, under oppfølgingen.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kumulativ sannsynlighet for virologisk svikt innen uke 48
Tidsramme: Fra studiestart til uke 48
|
Det primære endepunktet var tid til virologisk svikt.
Virologisk svikt ble definert som bekreftet virusmengde >400 kopier/ml ved eller etter uke 24.
Kaplan-Meier-estimatet av den kumulative sannsynligheten for virologisk svikt innen uke 48 ble brukt.
|
Fra studiestart til uke 48
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i CD4+-celletall fra baseline til uke 48
Tidsramme: Studieinngang og uke 48
|
Endring i CD4+ celletall ble beregnet som CD4+ celletall ved uke 48 minus CD4+ celletall ved studiestart.
|
Studieinngang og uke 48
|
|
Antall deltakere med HIV-1 medikamentresistensmutasjoner i protease, revers transkriptase og integrase hos deltakere med virologisk svikt ved baseline og på tidspunktet for virologisk svikt
Tidsramme: Fra studiestart til uke 96
|
Mutasjoner ble definert som store IAS-mutasjoner i IAS-USA juli 2014-listen.
Nye mutasjoner var de som ble oppdaget ved virologisk svikt, men ikke ved baseline.
|
Fra studiestart til uke 96
|
|
Antall deltakere med grad 3 eller høyere uønsket hendelse (AE) minst én grad høyere enn baseline
Tidsramme: Fra start av randomisert behandling til off randomisert behandling (opptil 96 uker)
|
DAIDS Adverse Event (AE) Grading Table, versjon 1.0, desember 2004 (Clarification, August 2009) ble brukt for å gradere AE.
|
Fra start av randomisert behandling til off randomisert behandling (opptil 96 uker)
|
|
Antall deltakere som avbryter randomisert behandling for toksisitet
Tidsramme: Fra start av randomisert behandling til off randomisert behandling (opptil 96 uker)
|
Seponering av randomisert behandling for toksisitet inkluderte deltakerbeslutning om å avbryte for lavgradig toksisitet.
Innenfor klasse NRTI ble endringer ikke ansett som seponeringer.
|
Fra start av randomisert behandling til off randomisert behandling (opptil 96 uker)
|
|
Antall deltakere med en ny AIDS-definerende hendelse eller død
Tidsramme: Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
AIDS-definerende hendelser var de som ble anerkjent av Centers for Disease Control (CDC) og Verdens helseorganisasjon (WHO)
|
Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
|
Antall deltakere med en målrettet alvorlig ikke-AIDS-definerende hendelse eller død
Tidsramme: Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
Alvorlige ikke-AIDS-diagnoser var basert på ACTG Appendiks 60 Diagnosekoder
|
Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
|
Prosentandel av tid brukt på sykehus
Tidsramme: Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
Prosentandelen av total studietid som deltakerne var på sykehus.
|
Fra studiestart gjennom oppfølgingen (opptil 96 uker)
|
|
Endringer i fastende totalkolesterol, høydensitetslipoprotein (HDL) kolesterol, lavdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol, triglyserider og glukose fra baseline
Tidsramme: Studieinngang og uke 48
|
Fasten var i 8 timer og stoffskiftepanelet ble tegnet lokalt.
|
Studieinngang og uke 48
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Alberto M La Rosa, MD, Asociacion Civil Impacta Salud y Educacion - Miraflores, CRS
- Studiestol: Ann C Collier, MD, Univ. of Washington Clinical HIV Research Program (CHIRP)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- [1] Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Program and abstracts of the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2009; San Francisco, California. Abstract H-916.
- Torres TS, Harrison LJ, La Rosa AM, Zheng L, Cardoso SW, Ulaya G, Akoojee N, Kadam D, Collier AC, Hughes MD; for AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5273 Study Group. Poor quality of life and incomplete self-reported adherence predict second-line ART virological failure in resource-limited settings. AIDS Care. 2021 Oct;33(10):1340-1349. doi: 10.1080/09540121.2021.1874275. Epub 2021 Jan 23.
- La Rosa AM, Harrison LJ, Taiwo B, Wallis CL, Zheng L, Kim P, Kumarasamy N, Hosseinipour MC, Jarocki B, Mellors JW, Collier AC; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet HIV. 2016 Jun;3(6):e247-58. doi: 10.1016/S2352-3018(16)30011-X. Epub 2016 Apr 18.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Revers transkriptasehemmere
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Antimetabolitter
- Proteasehemmere
- Cytokrom P-450 CYP3A-hemmere
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- HIV-integrasehemmere
- Integrasehemmere
- HIV-proteasehemmere
- Virale proteasehemmere
- Tenofovir
- Emtricitabin
- Raltegravir kalium
- Ritonavir
- Lopinavir
- Lamivudin
- Zidovudin
- Abacavir
- Dideoksynukleosider
- Lamivudin, zidovudin medikamentkombinasjon
Andre studie-ID-numre
- ACTG A5273
- 1U01AI068636 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- 5UM1AI068634 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .