Badanie możliwości skutecznej terapii skojarzonej drugiego rzutu (SELECT) (SELECT)
Wieloośrodkowe badanie możliwości skutecznej terapii skojarzonej drugiego rzutu (SELECT)
Badanie przeprowadzono na osobach, które przyjmowały pierwszy schemat leczenia przeciw HIV (w tym nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), rodzaj leku przeciw HIV), ale leki w tym schemacie nie działały dobrze. walki z zakażeniem wirusem HIV.
Głównym celem tego badania było porównanie dwóch innych schematów leczenia przeciw HIV, aby zobaczyć, jak skutecznie zwalczają one HIV. W badaniu przyjrzano się również, jak dobrze uczestnicy tolerują schematy leczenia i jak są bezpieczne.
Badanie zaprojektowano w celu ustalenia, czy przyjmowanie kombinacji lopinawiru/rytonawiru (LPV/r) i raltegrawiru (RAL) działa tak samo, jak to, co jest zwykle stosowane w terapii drugiego rzutu: LPV/r plus najlepiej dostępny nukleozyd (nukleotyd) połączenie inhibitora odwrotnej transkryptazy (NRTI). Testowanie schematu, który nie obejmuje żadnych NRTI, było ważne, ponieważ NRTI mogą już nie działać u pacjentów, którzy otrzymali je w ramach pierwszego schematu leczenia.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Ponieważ coraz więcej osób zakażonych wirusem HIV rozpoczyna terapię antyretrowirusową (ART) na całym świecie, rośnie liczba osób wymagających leczenia drugiego rzutu. W wielu sytuacjach schemat oparty na NNRTI jest preferowanym schematem pierwszego rzutu ART, podczas gdy schemat oparty na inhibitorach proteazy (PI) jest często zarezerwowany dla drugiego rzutu ART. Oba te typy schematów zwykle obejmują dwa NRTI.
Podobnie jak w przypadku początkowej ART, schematy drugiego rzutu powinny składać się z trzech w pełni aktywnych leków, które mają silne działanie przeciw HIV, aby zmaksymalizować szanse na trwałą supresję wirusa. Jednak takiego celu nie można osiągnąć za pomocą schematów opartych na PI drugiego rzutu zawierających NRTI z powodu mutacji oporności z terapii pierwszego rzutu, które zmniejszają aktywność klasy NRTI. Najbardziej znaczące z tych mutacji obejmują M184V, mutacje analogów tymidyny (TAM), kompleks Q151M i K65R. Obecność K65R skutkowałaby opornością na większość NRTI (pozostawiając jedynie zydowudynę (ZDV) i prawdopodobnie abakawir (ABC) jako aktywne opcje drugiego rzutu); obecność wielu TAM i/lub Q151M samodzielnie lub w kompleksie z innymi mutacjami również skutkowałaby opornością na większość NRTI.
Ostatnie dane sugerują, że pacjenci z izolowaną opornością na NRTI związaną z M184V, którzy następnie zmienią schemat leczenia na wzmocniony PI plus lamiwudynę (3TC) lub emtrycytabinę (FTC), mogą osiągnąć supresję RNA HIV-1 bez konieczności przejścia na bardziej złożone schematy leczenia. 1]. Wykrycie izolowanej mutacji M184V NRTI jest możliwe, gdy zasoby pozwalają na wczesne rozpoznanie niepowodzenia wirusologicznego. Jednak w wielu warunkach o ograniczonych zasobach (RLS) wczesna diagnoza niepowodzenia wirusologicznego jest trudna ze względu na rzadkie monitorowanie miana wirusa lub niedostępność testów na miano wirusa. Badanie to miało na celu dostarczenie informacji mających zastosowanie w zdecydowanej większości RLS, w przypadku których testy oporności nie są rutynowo stosowane do wyboru schematów leczenia drugiego rzutu, a preferowane są PI niewymagające przechowywania w lodówce.
Było to dwuramienne, otwarte, randomizowane badanie fazy III, obejmujące uczestników, którzy stosowali nieskuteczny schemat pierwszego rzutu zawierający NNRTI. W badaniu oceniono różnicę we wskaźniku niepowodzeń wirusologicznych między dwiema grupami leczenia:
Ramię A: LPV/r plus RAL Ramię B: LPV/r plus najlepsze dostępne NRTI
Najlepsze dostępne kombinacje NRTI zostały wybrane przez badacza ośrodka przed randomizacją z listy kombinacji zatwierdzonych w badaniu lub w porozumieniu z A5273 Clinical Management Committee (CMC). NRTI dostarczone w badaniu to FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC i ZDV.
Uczestnicy przyjmowali przydzieloną im terapię badaną do 96 tygodni obserwacji lub 52 tygodni po zapisaniu ostatniego uczestnika (poprawka do protokołu), w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Pierwotnie planowano włączenie do tego badania 600 uczestników (300 na grupę badawczą), ale wielkość próby została ponownie oceniona na 480 uczestników (240 na grupę badawczą), ze względu na dane pojawiające się w innych badaniach. Uczestnicy zostali przydzieleni z równym prawdopodobieństwem do jednego z dwóch schematów leczenia przy użyciu permutowanych bloków. Randomizację podzielono na trzy czynniki: badanie przesiewowe RNA HIV-1 (≥100 000 w porównaniu z <100 000 kopii/ml); badanie przesiewowe liczby komórek CD4+ (≥100 versus <100 komórek/mm3) i selekcja ZDV w schemacie NRTI (tak/nie). Ponadto randomizacja była zrównoważona według miejsca.
Podczas badania uczestnicy byli proszeni o powrót do kliniki w 4, 12, 24 tygodniu, a następnie co 12 tygodni. Wizyty trwały około 30 minut. Podczas większości wizyt uczestnicy przechodzili badanie fizykalne, mierzono obwód ramienia, talii i bioder oraz odpowiadali na pytania dotyczące ich stanu zdrowia i przyjmowanych leków. Podczas niektórych wizyt uczestnicy wypełniali kwestionariusze, aby zobaczyć, jak się czują, czy byli ostatnio hospitalizowani i jak dobrze przyjmowali leki przeciw HIV, pobierano im krew i proszono o oddanie próbek moczu. Jeśli uczestnikiem była kobieta i mogła zajść w ciążę, podczas każdej wizyty, w której podejrzewano ciążę, wykonywano test ciążowy.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Durban, Afryka Południowa, 4013 SF
- Durban Adult HIV CRS (11201)
-
Johannesburg, Afryka Południowa
- Univ. of Witwatersrand CRS (11101)
-
Johannesburg, Afryka Południowa
- Soweto ACTG CRS (12301)
-
-
Gauteng
-
Johannesburg, Gauteng, Afryka Południowa
- Wits HIV CRS (11101)
-
-
-
-
-
Rio de Janeiro, Brazylia, 21045
- Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (12101)
-
-
-
-
-
Chennai, Indie
- Y.R.G Ctr, for AIDS Research and Education (11701)
-
-
Maharashtra
-
Pune, Maharashtra, Indie, 411001
- BJ Medical College CRS (31441)
-
Pune, Maharashtra, Indie
- NARI Pune CRS
-
-
-
-
-
Eldoret, Kenia, 30100
- AMPATH at Moi Univ. Teaching Hosp. Eldoret CRS (12601)
-
-
-
-
-
Blantyre, Malawi
- College of Med. JHU CRS (30301)
-
Lilongwe, Malawi
- University of North Carolina Lilongwe CRS (12001)
-
-
-
-
-
Lima, Peru, 18 PE
- Barranco CRS (11301)
-
-
Lima
-
San Miguel, Lima, Peru
- San Miguel CRS
-
-
-
-
-
Chiang Mai, Tajlandia, 50202
- Chiang Mai University ACTG CRS (11501)
-
-
-
-
Moshi
-
Kilimanjaro Region, Moshi, Tanzania
- Kilimanjaro Christian Medical CRS
-
-
-
-
-
Harare, Zimbabwe
- UZ-Parirenyatwa CRS (30313)
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- zakażony wirusem HIV-1
- Potwierdzenie niepowodzenia wirusologicznego pierwszego rzutu
- Pewne wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 45 dni przed włączeniem do badania. Więcej informacji na temat tego kryterium można znaleźć w protokole badania.
- Ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania.
- Musi powstrzymać się od udziału w procesie poczęcia, a jeśli uczestniczy w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, musi stosować co najmniej jeden dopuszczalny rodzaj antykoncepcji. Więcej informacji na temat tego kryterium można znaleźć w protokole badania.
- Wynik Karnofsky'ego >= 70 w ciągu 45 dni przed rozpoczęciem badania.
- Zdolność i gotowość uczestnika lub opiekuna prawnego/przedstawiciela do wyrażenia świadomej zgody.
- Brak zamiaru przeprowadzki z dala od obecnego obszaru geograficznego zamieszkania na czas udziału w badaniu.
Kryteria wyłączenia:
- Stosowanie jakiegokolwiek immunomodulatora, szczepionki przeciw HIV lub innej eksperymentalnej terapii w ciągu 45 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów jako ostrego leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP) lub zaostrzenia ostrej astmy/przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i/ lub prednizon w dawce dobowej <10 mg (fizjologiczna dawka zastępcza).
- Jeśli potencjalny uczestnik przeszedł testy oporności, dowód szerokiej oporności krzyżowej na NRTI, która w opinii badacza nie pozwoliłaby na wybór skutecznej kombinacji NRTI, gdyby uczestnik został losowo przydzielony do ramienia LPV/r + najlepsze dostępne NRTI.
- Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor proteazy.
- Znana historia wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT, hipokaliemii lub planowanego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT.
- Ciąża lub karmienie piersią.
- Znana historia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub obecne zakażenie HBV określone na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy lub osoczu.
- Czynna gruźlica (TB) wymagająca leczenia ryfampicyną.
- Wcześniej rozpoznane nowotwory inne niż rak podstawnokomórkowy i skórny mięsak Kaposiego.
- Wymóg przyjmowania jakichkolwiek leków, które są zabronione z badanymi lekami. Więcej informacji na temat tego kryterium można znaleźć w protokole badania, punkt 5.4.
- Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki badanych leków lub ich formułę.
- Aktywne zażywanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu lub inny stan, który w opinii badacza ośrodka mógłby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.
- Poważna choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji do czasu, gdy kandydat ukończy terapię lub uzyska kliniczną stabilność podczas leczenia, w opinii badacza ośrodka, przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię A: LPV/r plus RAL
Uczestnikom podawano doustnie LPV/r plus RAL dwa razy dziennie przez cały okres obserwacji.
|
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (podawany jako dwie tabletki złożone LPV 200 mg/RTV 50 mg) doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (podawany jako trzy miękkie kapsułki żelatynowe złożone LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) doustnie dwa razy dziennie, z jedzeniem, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Raltegrawir 400 mg tabletka doustnie dwa razy na dobę, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Ramię B: LPV/r plus najlepsze dostępne NRTI
Uczestnikom podawano doustnie LPV/r dwa razy dziennie, plus opcje NRTI zapewniane przez badanie, aby uwzględnić najlepsze dostępne NRTI (wymienione poniżej) przez cały okres obserwacji-
|
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (podawany jako dwie tabletki złożone LPV 200 mg/RTV 50 mg) doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg (podawany jako trzy miękkie kapsułki żelatynowe złożone LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) doustnie dwa razy dziennie, z jedzeniem, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Emtrycytabina 200 mg/fumaran dizoproksylu tenofowiru 300 mg tabletka złożona o ustalonej dawce doustnie raz dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Abakawir 300 mg/lamiwudyna 150 mg/zydowudyna 300 mg tabletka złożona o ustalonej dawce doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Abakawir 600 mg/lamiwudyna 300 mg tabletka złożona o ustalonej dawce doustnie raz dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Lamiwudyna 150 mg/zydowudyna 300 mg tabletka złożona o ustalonej dawce doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Abakawir 300 mg tabletka doustnie dwa razy na dobę lub 600 mg (podawane jako dwie tabletki po 300 mg) raz na dobę, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Zydowudyna 300 mg tabletka doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
Lamiwudyna 150 mg tabletka doustnie dwa razy dziennie, z posiłkiem lub bez, przez cały okres obserwacji.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Skumulowane prawdopodobieństwo niepowodzenia wirusologicznego do 48. tygodnia
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia badania do 48. tygodnia
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do niepowodzenia wirusologicznego.
Niepowodzenie wirusologiczne zdefiniowano jako potwierdzone miano wirusa >400 kopii/ml w 24. tygodniu lub później.
Wykorzystano oszacowanie Kaplana-Meiera dotyczące skumulowanego prawdopodobieństwa niepowodzenia wirusologicznego do 48. tygodnia.
|
Od rozpoczęcia badania do 48. tygodnia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana liczby komórek CD4+ od wartości początkowej do tygodnia 48
Ramy czasowe: Wejście do badania i tydzień 48
|
Zmianę liczby komórek CD4+ obliczono jako liczbę komórek CD4+ w 48. tygodniu minus liczbę komórek CD4+ na początku badania.
|
Wejście do badania i tydzień 48
|
|
Liczba uczestników z mutacjami lekooporności wirusa HIV-1 w proteazie, odwrotnej transkryptazie i integrazie u uczestników z niepowodzeniem wirusologicznym na początku badania i w momencie niepowodzenia wirusologicznego
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia badania do 96. tygodnia
|
Mutacje zostały zdefiniowane jako główne mutacje IAS na liście IAS-USA z lipca 2014 r.
Nowe mutacje wykryto przy niepowodzeniu wirusologicznym, ale nie na początku badania.
|
Od rozpoczęcia badania do 96. tygodnia
|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniem niepożądanym (AE) stopnia 3. lub wyższym co najmniej o jeden stopień wyższym niż wartość wyjściowa
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia leczenia z randomizacją do zakończenia leczenia z randomizacją (do 96 tygodni)
|
Do oceny zdarzeń niepożądanych wykorzystano tabelę stopniowania zdarzeń niepożądanych (AE) DAIDS, wersja 1.0, grudzień 2004 (wyjaśnienie, sierpień 2009).
|
Od rozpoczęcia leczenia z randomizacją do zakończenia leczenia z randomizacją (do 96 tygodni)
|
|
Liczba uczestników przerywających randomizowane leczenie z powodu toksyczności
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia leczenia randomizowanego do zakończenia leczenia randomizowanego (do 96 tygodni)
|
Przerwanie randomizowanego leczenia z powodu toksyczności obejmowało decyzję uczestnika o przerwaniu leczenia z powodu toksyczności niskiego stopnia.
W obrębie klasy zmian NRTI nie uznano za przerwanie leczenia.
|
Od rozpoczęcia leczenia randomizowanego do zakończenia leczenia randomizowanego (do 96 tygodni)
|
|
Liczba uczestników z nowymi zdarzeniami definiującymi AIDS lub śmiercią
Ramy czasowe: Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
Zdarzenia definiujące AIDS to zdarzenia uznane przez Centrum Kontroli Chorób (CDC) i Światową Organizację Zdrowia (WHO)
|
Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
|
Liczba uczestników z ukierunkowanym poważnym zdarzeniem niezwiązanym z AIDS lub zgonem
Ramy czasowe: Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
Poważne diagnozy niezwiązane z AIDS opierały się na kodach diagnostycznych ACTG Załącznik 60
|
Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
|
Procent czasu spędzonego w szpitalu
Ramy czasowe: Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
Odsetek całkowitego czasu badania, jaki uczestnicy spędzili w szpitalu.
|
Od włączenia do badania przez okres obserwacji (do 96 tygodni)
|
|
Zmiany całkowitego cholesterolu na czczo, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL), cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL), trójglicerydów i glukozy od wartości wyjściowych
Ramy czasowe: Wejście do badania i tydzień 48
|
Post trwał 8 godzin, a panel metaboliczny został sporządzony lokalnie.
|
Wejście do badania i tydzień 48
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Krzesło do nauki: Alberto M La Rosa, MD, Asociacion Civil Impacta Salud y Educacion - Miraflores, CRS
- Krzesło do nauki: Ann C Collier, MD, Univ. of Washington Clinical HIV Research Program (CHIRP)
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- [1] Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Program and abstracts of the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2009; San Francisco, California. Abstract H-916.
- Torres TS, Harrison LJ, La Rosa AM, Zheng L, Cardoso SW, Ulaya G, Akoojee N, Kadam D, Collier AC, Hughes MD; for AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5273 Study Group. Poor quality of life and incomplete self-reported adherence predict second-line ART virological failure in resource-limited settings. AIDS Care. 2021 Oct;33(10):1340-1349. doi: 10.1080/09540121.2021.1874275. Epub 2021 Jan 23.
- La Rosa AM, Harrison LJ, Taiwo B, Wallis CL, Zheng L, Kim P, Kumarasamy N, Hosseinipour MC, Jarocki B, Mellors JW, Collier AC; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet HIV. 2016 Jun;3(6):e247-58. doi: 10.1016/S2352-3018(16)30011-X. Epub 2016 Apr 18.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Inhibitory odwrotnej transkryptazy
- Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych
- Inhibitory enzymów
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Antymetabolity
- Inhibitory proteazy
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory enzymów cytochromu P-450
- Inhibitory integrazy HIV
- Inhibitory integrazy
- Inhibitory proteazy HIV
- Inhibitory wirusowych proteaz
- Tenofowir
- Emtrycytabina
- Raltegrawir Potas
- Rytonawir
- Lopinawir
- Lamiwudyna
- Zydowudyna
- Abakawir
- Dideoksynukleozydy
- Lamiwudyna, kombinacja leków zydowudyny
Inne numery identyfikacyjne badania
- ACTG A5273
- 1U01AI068636 (Grant/umowa NIH USA)
- 5UM1AI068634 (Grant/umowa NIH USA)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .