Estudo de opções para terapia combinada eficaz de segunda linha (SELECT) (SELECT)
Estudo multicêntrico de opções para terapia combinada eficaz de segunda linha (SELECT)
O estudo foi realizado em pessoas que estavam tomando seu primeiro regime de medicamentos anti-HIV (incluindo um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (NNRTI), um tipo de medicamento anti-HIV), mas os medicamentos desse regime não estavam fazendo um bom trabalho. lutando contra a infecção pelo HIV.
O principal objetivo deste estudo foi comparar dois outros regimes de drogas anti-HIV para ver o quão bem eles combatem o HIV. O estudo também analisou o quão bem os participantes toleram os regimes de drogas e quão seguros eles são.
O estudo foi desenhado para determinar se a combinação de lopinavir/ritonavir (LPV/r) mais raltegravir (RAL) funciona tão bem quanto o que geralmente é usado para terapia de segunda linha: LPV/r mais o melhor nucleosídeo disponível (nucleotídeo) combinação de inibidores da transcriptase reversa (NRTI). Testar um regime que não inclua NRTIs foi importante porque os NRTIs podem não funcionar mais para os pacientes que os receberam como parte de seu primeiro regime de tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: Lopinavir/ritonavir
- Medicamento: Lopinavir/ritonavir
- Medicamento: Raltegravir
- Medicamento: Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
- Medicamento: Abacavir/lamivudina/zidovudina
- Medicamento: Abacavir/lamivudina
- Medicamento: Lamivudina/zidovudina
- Medicamento: Abacavir
- Medicamento: Zidovudina
- Medicamento: Lamivudina
Descrição detalhada
À medida que mais pessoas infectadas pelo HIV iniciam a terapia antirretroviral (ART) em todo o mundo, o número que necessita de terapia de segunda linha está aumentando. Em muitos cenários, um regime baseado em NNRTI é o ART de primeira linha preferido, enquanto um regime baseado em inibidores de protease (IP) é frequentemente reservado para ART de segunda linha. Ambos os tipos de esquemas geralmente incluem dois NRTIs.
Tal como acontece com a ART inicial, os esquemas de segunda linha idealmente devem ser compostos por três drogas totalmente ativas que tenham atividade anti-HIV potente para maximizar as chances de supressão viral duradoura. No entanto, tal objetivo pode não ser alcançado com regimes baseados em IP de segunda linha contendo NRTIs devido a mutações de resistência da terapia de primeira linha que reduzem a atividade da classe NRTI. As mais significativas dessas mutações incluem M184V, mutações de análogos de timidina (TAMs), complexo Q151M e K65R. A presença de K65R resultaria em resistência à maioria dos NRTIs (deixando apenas zidovudina (ZDV) e possivelmente abacavir (ABC) como opções ativas de segunda linha); a presença de múltiplos TAMs e/ou Q151M isoladamente ou em complexo com outras mutações também resultaria em resistência à maioria dos NRTIs.
Dados recentes sugerem que pacientes com resistência isolada a NRTI relacionada ao M184V que subsequentemente mudam para um esquema baseado em PI mais lamivudina (3TC) ou emtricitabina (FTC) potencializado podem atingir a supressão do RNA do HIV-1 sem a necessidade de mudar para regimes mais complexos [ 1]. A detecção de uma mutação M184V NRTI isolada é possível quando os recursos permitem o diagnóstico precoce de falha virológica. No entanto, em muitos locais com recursos limitados (SPI), o diagnóstico precoce de falha virológica é difícil devido ao monitoramento pouco frequente da carga viral ou à indisponibilidade do teste de carga viral. Este estudo pretende fornecer informações aplicáveis à grande maioria das SPI, onde o teste de resistência não é usado rotineiramente para a seleção de regimes de segunda linha e os IPs que não precisam de refrigeração são os preferidos.
Este foi um estudo de fase III, de braço duplo, aberto, randomizado, de não inferioridade para participantes que estavam em um regime de primeira linha contendo NNRTI em falha. O estudo avaliou a diferença na taxa de falha virológica entre dois braços de tratamento:
Braço A: LPV/r mais RAL Braço B: LPV/r mais os melhores NRTIs disponíveis
As melhores combinações de NRTI disponíveis foram selecionadas pelo investigador do centro antes da randomização de uma lista de combinações aprovadas pelo estudo ou em consulta com o A5273 Clinical Management Committee (CMC). Os NRTIs fornecidos pelo estudo foram FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC e ZDV.
Os participantes tomaram a terapia do estudo designada até 96 semanas de acompanhamento ou 52 semanas após a inscrição do último participante (alteração do protocolo), o que ocorrer primeiro. Este estudo planejou originalmente inscrever 600 participantes (300 por braço do estudo), mas o tamanho da amostra foi reavaliado para 480 participantes (240 por braço do estudo), devido a dados emergentes de outros estudos. Os participantes foram designados com igual probabilidade para um dos dois regimes de tratamento usando blocos permutados. A randomização foi estratificada por três fatores: triagem de RNA do HIV-1 (≥100.000 versus <100.000 cópias/mL); triagem de contagem de células CD4+ (≥100 versus <100 células/mm3) e seleção de ZDV no regime de NRTI (sim/não). Além disso, a randomização foi balanceada por local.
Durante o estudo, os participantes foram convidados a retornar à clínica nas semanas 4, 12, 24 e depois a cada 12 semanas. As visitas duravam cerca de 30 minutos. Na maioria das visitas, os participantes passaram por um exame físico, mediram a circunferência do braço, da cintura e do quadril e responderam a perguntas sobre sua condição médica e quaisquer medicamentos que estivessem tomando. Em algumas visitas, os participantes preencheram questionários para ver como estavam se sentindo, se haviam sido hospitalizados recentemente e como estavam tomando seus medicamentos anti-HIV, tiveram seu sangue coletado e foram solicitados a fornecer amostras de urina. Se a participante fosse do sexo feminino e pudesse engravidar, um teste de gravidez era feito em qualquer consulta em que houvesse suspeita de gravidez.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Rio de Janeiro, Brasil, 21045
- Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (12101)
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Blantyre, Malauí
- College of Med. JHU CRS (30301)
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Lilongwe, Malauí
- University of North Carolina Lilongwe CRS (12001)
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Lima, Peru, 18 PE
- Barranco CRS (11301)
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Lima
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San Miguel, Lima, Peru
- San Miguel CRS
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Eldoret, Quênia, 30100
- AMPATH at Moi Univ. Teaching Hosp. Eldoret CRS (12601)
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Chiang Mai, Tailândia, 50202
- Chiang Mai University ACTG CRS (11501)
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Moshi
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Kilimanjaro Region, Moshi, Tanzânia
- Kilimanjaro Christian Medical CRS
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Harare, Zimbábue
- UZ-Parirenyatwa CRS (30313)
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Durban, África do Sul, 4013 SF
- Durban Adult HIV CRS (11201)
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Johannesburg, África do Sul
- Univ. of Witwatersrand CRS (11101)
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Johannesburg, África do Sul
- Soweto ACTG CRS (12301)
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, África do Sul
- Wits HIV CRS (11101)
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Chennai, Índia
- Y.R.G Ctr, for AIDS Research and Education (11701)
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Maharashtra
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Pune, Maharashtra, Índia, 411001
- BJ Medical College CRS (31441)
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Pune, Maharashtra, Índia
- NARI Pune CRS
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- HIV-1 infectado
- Confirmação de falha virológica de primeira linha
- Certos valores laboratoriais obtidos dentro de 45 dias antes da entrada no estudo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
- Teste de gravidez negativo dentro de 48 horas antes da entrada no estudo.
- Deve abster-se de participar de um processo de concepção e, se participar de atividade sexual que possa levar à gravidez, deve usar pelo menos um tipo aceitável de contraceptivo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo.
- Pontuação de desempenho de Karnofsky >= 70 dentro de 45 dias antes da entrada no estudo.
- Capacidade e vontade do participante ou tutor/representante legal para fornecer consentimento informado.
- Nenhuma intenção de se mudar para longe da área geográfica atual de residência durante a participação no estudo.
Critério de exclusão:
- Uso de qualquer imunomodulador, vacina contra o HIV ou outra terapia experimental dentro de 45 dias antes da entrada no estudo, com exceção de um curso gradual de corticosteróides como terapia aguda para pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) ou asma aguda/crise de doença pulmonar obstrutiva crônica e/ ou prednisona em dose diária <10 mg (dose de reposição fisiológica).
- Se o potencial participante tiver feito testes de resistência, evidência de ampla resistência cruzada de NRTI que, na opinião do investigador, não permitiria a seleção de uma combinação eficaz de NRTI se o participante fosse randomizado para o braço LPV/r + melhor NRTI disponível.
- Exposição prévia a um Inibidor de Protease.
- História conhecida de síndrome do QT longo congênito, hipocalemia ou uso planejado de outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.
- Gravidez ou amamentação.
- História conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção atual por HBV definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B no soro ou plasma.
- Tuberculose (TB) ativa que requer tratamento com rifampicina.
- Malignidades previamente diagnosticadas, exceto carcinoma basocelular e sarcoma cutâneo de Kaposi.
- Requisito para tomar qualquer medicamento que seja proibido com os medicamentos do estudo. Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo do estudo, seção 5.4.
- Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes dos medicamentos do estudo ou sua formulação.
- Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool ou outra condição que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
- Doença grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização até que o candidato conclua a terapia ou esteja clinicamente estável na terapia, na opinião do investigador do centro, por pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A: LPV/r mais RAL
Os participantes receberam LPV/r mais RAL por via oral duas vezes ao dia durante o acompanhamento.
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Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (administrados em dois comprimidos combinados de dose fixa de LPV 200 mg/RTV 50 mg) por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (administrados em três cápsulas combinadas de gelatina mole de combinação de LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) duas vezes ao dia, com alimentos, durante todo o acompanhamento.
Outros nomes:
Raltegravir 400 mg comprimido por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante todo o acompanhamento.
Outros nomes:
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Experimental: Braço B: LPV/r mais os melhores NRTIs disponíveis
Os participantes receberam LPV/r por via oral duas vezes ao dia, além das opções de NRTI fornecidas pelo estudo, para incluir os melhores NRTIs disponíveis (listados abaixo) durante o acompanhamento.
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Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (administrados em dois comprimidos combinados de dose fixa de LPV 200 mg/RTV 50 mg) por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (administrados em três cápsulas combinadas de gelatina mole de combinação de LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) duas vezes ao dia, com alimentos, durante todo o acompanhamento.
Outros nomes:
Emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg comprimido de combinação de dose fixa por via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Abacavir 300 mg/lamivudina 150 mg/zidovudina 300 mg comprimido de combinação de dose fixa por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg comprimido de combinação de dose fixa por via oral uma vez ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Lamivudina 150 mg/zidovudina 300 mg comprimido de combinação de dose fixa por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Abacavir 300 mg comprimido por via oral duas vezes ao dia ou 600 mg (dados em dois comprimidos de 300 mg) uma vez ao dia, com ou sem alimentos, durante o acompanhamento.
Outros nomes:
Zidovudina 300 mg comprimido por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante todo o acompanhamento.
Outros nomes:
Lamivudina 150 mg comprimido por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos, durante todo o acompanhamento.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Probabilidade cumulativa de falha virológica na semana 48
Prazo: Da entrada no estudo até a semana 48
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O endpoint primário foi o tempo para falha virológica.
A falha virológica foi definida como carga viral confirmada >400 cópias/mL na ou após a semana 24.
A estimativa de Kaplan-Meier da probabilidade cumulativa de falha virológica na semana 48 foi usada.
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Da entrada no estudo até a semana 48
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na contagem de células CD4+ desde o início até a semana 48
Prazo: Entrada de estudo e semana 48
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A alteração na contagem de células CD4+ foi calculada como contagem de células CD4+ na semana 48 menos contagem de células CD4+ no início do estudo.
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Entrada de estudo e semana 48
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Número de participantes com mutações de resistência a medicamentos para HIV-1 na protease, transcriptase reversa e integrase em participantes com falha virológica na linha de base e no momento da falha virológica
Prazo: Desde a entrada no estudo até a semana 96
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As mutações foram definidas como mutações IAS principais na lista IAS-USA de julho de 2014.
Novas mutações foram aquelas detectadas na falha virológica, mas não na linha de base.
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Desde a entrada no estudo até a semana 96
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Número de participantes com grau 3 ou evento adverso (AE) pelo menos um grau acima da linha de base
Prazo: Desde o início do tratamento randomizado até o tratamento não randomizado (até 96 semanas)
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A tabela de classificação de eventos adversos (EA) da DAIDS, versão 1.0, dezembro de 2004 (esclarecimento, agosto de 2009) foi usada para classificação de EAs.
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Desde o início do tratamento randomizado até o tratamento não randomizado (até 96 semanas)
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Número de participantes que descontinuaram o tratamento randomizado para toxicidade
Prazo: Desde o início do tratamento randomizado até o tratamento não randomizado (até 96 semanas)
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A descontinuação do tratamento randomizado para toxicidade incluiu a decisão do participante de descontinuar por toxicidade de baixo grau.
Dentro da classe de alterações de NRTI não foram consideradas descontinuações.
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Desde o início do tratamento randomizado até o tratamento não randomizado (até 96 semanas)
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Número de participantes com um novo evento definidor de AIDS ou morte
Prazo: Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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Os eventos que definiram a AIDS foram aqueles reconhecidos pelos Centros de Controle de Doenças (CDC) e pela Organização Mundial da Saúde (OMS)
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Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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Número de participantes com um evento grave não definidor de AIDS ou morte
Prazo: Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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Diagnósticos sérios não relacionados à AIDS foram baseados no Apêndice 60 do ACTG Códigos de Diagnóstico
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Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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Porcentagem de tempo gasto no hospital
Prazo: Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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A porcentagem do tempo total do estudo em que os participantes estiveram no hospital.
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Desde a entrada no estudo até o acompanhamento (até 96 semanas)
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Alterações no colesterol total em jejum, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos e glicose a partir da linha de base
Prazo: Entrada de estudo e semana 48
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O jejum foi de 8 horas e o painel metabólico foi desenhado localmente.
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Entrada de estudo e semana 48
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Alberto M La Rosa, MD, Asociacion Civil Impacta Salud y Educacion - Miraflores, CRS
- Cadeira de estudo: Ann C Collier, MD, Univ. of Washington Clinical HIV Research Program (CHIRP)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- [1] Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Program and abstracts of the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2009; San Francisco, California. Abstract H-916.
- Torres TS, Harrison LJ, La Rosa AM, Zheng L, Cardoso SW, Ulaya G, Akoojee N, Kadam D, Collier AC, Hughes MD; for AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5273 Study Group. Poor quality of life and incomplete self-reported adherence predict second-line ART virological failure in resource-limited settings. AIDS Care. 2021 Oct;33(10):1340-1349. doi: 10.1080/09540121.2021.1874275. Epub 2021 Jan 23.
- La Rosa AM, Harrison LJ, Taiwo B, Wallis CL, Zheng L, Kim P, Kumarasamy N, Hosseinipour MC, Jarocki B, Mellors JW, Collier AC; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet HIV. 2016 Jun;3(6):e247-58. doi: 10.1016/S2352-3018(16)30011-X. Epub 2016 Apr 18.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da transcriptase reversa
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Antimetabólitos
- Inibidores de Protease
- Inibidores do citocromo P-450 CYP3A
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Inibidores da Integrase do HIV
- Inibidores de integrase
- Inibidores da Protease do HIV
- Inibidores de Protease Viral
- Tenofovir
- Emtricitabina
- Potássio Raltegravir
- Ritonavir
- Lopinavir
- Lamivudina
- Zidovudina
- Abacavir
- Didesoxinucleosídeos
- Lamivudina, combinação de drogas zidovudina
Outros números de identificação do estudo
- ACTG A5273
- 1U01AI068636 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 5UM1AI068634 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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