Studio delle opzioni per la terapia combinata efficace di seconda linea (SELECT) (SELECT)
Studio multicentrico sulle opzioni per la terapia combinata efficace di seconda linea (SELECT)
Lo studio è stato condotto su persone che stavano assumendo il loro primo regime farmacologico anti-HIV (incluso un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), un tipo di farmaco anti-HIV) ma i farmaci in questo regime non stavano facendo un buon lavoro di combattere la loro infezione da HIV.
Lo scopo principale di questo studio era confrontare altri due regimi farmacologici anti-HIV per vedere quanto bene combattono l'HIV. Lo studio ha anche esaminato quanto bene i partecipanti tollerano i regimi farmacologici e quanto sono sicuri.
Lo studio è stato progettato per determinare se l'assunzione della combinazione di lopinavir/ritonavir (LPV/r) più raltegravir (RAL) funziona così come quella solitamente utilizzata per la terapia di seconda linea: LPV/r più il miglior nucleoside disponibile (nucleotide) combinazione di inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Testare un regime che non include alcun NRTI è stato importante perché gli NRTI potrebbero non funzionare più per i pazienti che li hanno ricevuti come parte del loro primo regime di trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Man mano che sempre più persone con infezione da HIV iniziano la terapia antiretrovirale (ART) in tutto il mondo, il numero che necessita di una terapia di seconda linea è in aumento. In molti contesti, un regime basato su NNRTI è la ART di prima linea preferita, mentre un regime basato su un inibitore della proteasi (PI) è spesso riservato alla ART di seconda linea. Entrambi questi tipi di regimi di solito includono due NRTI.
Come con l'ART iniziale, i regimi di seconda linea idealmente dovrebbero essere composti da tre farmaci completamente attivi che hanno una potente attività anti-HIV per massimizzare le possibilità di una soppressione virale duratura. Tuttavia, tale obiettivo potrebbe non essere raggiunto con regimi basati su PI di seconda linea contenenti NRTI a causa delle mutazioni di resistenza dalla terapia di prima linea che riducono l'attività della classe NRTI. Le più significative di queste mutazioni includono M184V, mutazioni dell'analogo della timidina (TAM), complesso Q151M e K65R. La presenza di K65R comporterebbe resistenza alla maggior parte degli NRTI (lasciando solo zidovudina (ZDV) e possibilmente abacavir (ABC) come opzioni attive di seconda linea); anche la presenza di più TAM e/o Q151M da solo o in complesso con altre mutazioni comporterebbe resistenza alla maggior parte degli NRTI.
Dati recenti suggeriscono che i pazienti con resistenza NRTI isolata correlata a M184V che successivamente passano a un regime basato su PI potenziato più lamivudina (3TC) o emtricitabina (FTC) possono ottenere la soppressione dell'HIV-1 RNA senza la necessità di passare a regimi più complessi. 1]. Il rilevamento di una mutazione NRTI M184V isolata è possibile quando le risorse consentono una diagnosi precoce di fallimento virologico. Tuttavia, in molti ambienti con risorse limitate (RLS) la diagnosi precoce di fallimento virologico è difficile a causa del monitoraggio poco frequente della carica virale o dell'indisponibilità del test della carica virale. Questo studio ha lo scopo di fornire informazioni applicabili alla stragrande maggioranza dei RLS in cui i test di resistenza non vengono utilizzati di routine per la selezione dei regimi di seconda linea e sono preferiti i PI che non necessitano di refrigerazione.
Questo era uno studio di fase III, a doppio braccio, in aperto, randomizzato, di non inferiorità per i partecipanti che erano in fallimento con un regime di prima linea contenente NNRTI. Lo studio ha valutato la differenza nel tasso di fallimento virologico tra due bracci di trattamento:
Braccio A: LPV/r più RAL Braccio B: LPV/r più i migliori NRTI disponibili
Le migliori combinazioni NRTI disponibili sono state selezionate dallo sperimentatore del sito prima della randomizzazione da un elenco di combinazioni approvate dallo studio o in consultazione con il comitato di gestione clinica A5273 (CMC). Gli NRTI forniti dallo studio erano FTC/TDF, ABC/3TC/ZDV, ABC/3TC, 3TC/ZDV, ABC, 3TC e ZDV.
I partecipanti hanno assunto la terapia di studio assegnata fino a 96 settimane di follow-up o 52 settimane dopo l'arruolamento dell'ultimo partecipante (modifica del protocollo), a seconda di quale evento si verificasse prima. Questo studio originariamente prevedeva di arruolare 600 partecipanti (300 per braccio di studio), ma la dimensione del campione è stata rivalutata a 480 partecipanti (240 per braccio di studio), a causa di dati emergenti da altri studi. I partecipanti sono stati assegnati con uguale probabilità a uno dei due regimi di trattamento utilizzando blocchi permutati. La randomizzazione è stata stratificata in base a tre fattori: screening dell'HIV-1 RNA (≥100.000 contro <100.000 copie/mL); screening della conta delle cellule CD4+ (≥100 contro <100 cellule/mm3) e selezione di ZDV nel regime NRTI (sì/no). Inoltre, la randomizzazione è stata bilanciata per sito.
Durante lo studio, ai partecipanti è stato chiesto di tornare in clinica alle settimane 4, 12, 24 e poi ogni 12 settimane. Le visite sono durate circa 30 minuti. Nella maggior parte delle visite, i partecipanti si sono sottoposti a un esame fisico, hanno misurato la circonferenza del braccio, della vita e dell'anca e hanno risposto a domande sulle loro condizioni mediche e su eventuali farmaci che stavano assumendo. In alcune visite, i partecipanti hanno compilato questionari per vedere come si sentivano, se erano stati ricoverati di recente e quanto bene stavano assumendo i loro farmaci anti-HIV, si sono fatti prelevare il sangue e gli è stato chiesto di fornire campioni di urina. Se il partecipante era di sesso femminile e in grado di rimanere incinta, veniva eseguito un test di gravidanza a ogni visita in cui si sospettava una gravidanza.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Rio de Janeiro, Brasile, 21045
- Instituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas (12101)
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Chennai, India
- Y.R.G Ctr, for AIDS Research and Education (11701)
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Maharashtra
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Pune, Maharashtra, India, 411001
- BJ Medical College CRS (31441)
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Pune, Maharashtra, India
- NARI Pune CRS
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Eldoret, Kenya, 30100
- AMPATH at Moi Univ. Teaching Hosp. Eldoret CRS (12601)
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Blantyre, Malawi
- College of Med. JHU CRS (30301)
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Lilongwe, Malawi
- University of North Carolina Lilongwe CRS (12001)
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Lima, Perù, 18 PE
- Barranco CRS (11301)
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Lima
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San Miguel, Lima, Perù
- San Miguel CRS
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Durban, Sud Africa, 4013 SF
- Durban Adult HIV CRS (11201)
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Johannesburg, Sud Africa
- Univ. of Witwatersrand CRS (11101)
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Johannesburg, Sud Africa
- Soweto ACTG CRS (12301)
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, Sud Africa
- Wits HIV CRS (11101)
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Chiang Mai, Tailandia, 50202
- Chiang Mai University ACTG CRS (11501)
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Moshi
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Kilimanjaro Region, Moshi, Tanzania
- Kilimanjaro Christian Medical CRS
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Harare, Zimbabwe
- UZ-Parirenyatwa CRS (30313)
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Infetto da HIV-1
- Conferma del fallimento virologico di prima linea
- Determinati valori di laboratorio ottenuti entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio. Maggiori informazioni su questo criterio possono essere trovate nel protocollo dello studio.
- Test di gravidanza negativo entro 48 ore prima dell'ingresso nello studio.
- Deve astenersi dal partecipare a un processo di concepimento e, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza, deve usare almeno un tipo accettabile di contraccettivo. Maggiori informazioni su questo criterio possono essere trovate nel protocollo dello studio.
- Punteggio delle prestazioni Karnofsky>= 70 entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio.
- Capacità e volontà del partecipante o del tutore/rappresentante legale di fornire il consenso informato.
- Nessuna intenzione di trasferirsi lontano dall'attuale area geografica di residenza per la durata della partecipazione allo studio.
Criteri di esclusione:
- Uso di qualsiasi immunomodulatore, vaccino contro l'HIV o altra terapia sperimentale nei 45 giorni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di un ciclo graduale di corticosteroidi come terapia acuta per polmonite da pneumocystis jiroveci (PCP) o riacutizzazione di asma acuta/broncopneumopatia cronica ostruttiva e/ o prednisone a una dose giornaliera di <10 mg (dose sostitutiva fisiologica).
- Se il potenziale partecipante è stato sottoposto a test di resistenza, evidenza di un'ampia resistenza incrociata NRTI che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non consentirebbe la selezione di una combinazione NRTI efficace se il partecipante fosse randomizzato al braccio LPV/r + migliori NRTI disponibili.
- Precedente esposizione a un inibitore della proteasi.
- Storia nota di sindrome congenita del QT lungo, ipokaliemia o uso pianificato di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.
- Gravidanza o allattamento.
- Storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) o infezione da HBV in corso definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B nel siero o nel plasma.
- Tubercolosi attiva (TBC) che richiede trattamento con rifampicina.
- Neoplasie precedentemente diagnosticate diverse dal carcinoma basocellulare e dal sarcoma cutaneo di Kaposi.
- Requisito per l'assunzione di farmaci vietati con i farmaci oggetto dello studio. Maggiori informazioni su questo criterio possono essere trovate nel protocollo dello studio, sezione 5.4.
- Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio o alla loro formulazione.
- Uso attivo di droghe o alcol o dipendenza o altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
- - Malattia grave che richiede trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale fino a quando il candidato non completa la terapia o è clinicamente stabile in terapia, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, per almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio A: LPV/r più RAL
Ai partecipanti è stato somministrato LPV/r più RAL per via orale due volte al giorno durante il follow-up.
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Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (somministrato come due compresse combinate a dose fissa di LPV 200 mg/RTV 50 mg) per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (somministrato come tre capsule di gelatina molle combinate a dose fissa LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) per via orale due volte al giorno, con il cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Raltegravir 400 mg compresse per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio B: LPV/r più i migliori NRTI disponibili
Ai partecipanti è stato somministrato LPV/r per via orale due volte al giorno, oltre alle opzioni NRTI fornite dallo studio, per includere i migliori NRTI disponibili (elencati di seguito) durante il follow-up-
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Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (somministrato come due compresse combinate a dose fissa di LPV 200 mg/RTV 50 mg) per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (somministrato come tre capsule di gelatina molle combinate a dose fissa LPV 133,3 mg/RTV 33,3 mg) per via orale due volte al giorno, con il cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg compressa di associazione a dose fissa per via orale una volta al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Abacavir 300 mg/lamivudina 150 mg/zidovudina 300 mg compresse di combinazione a dose fissa per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg compressa di associazione a dose fissa per via orale una volta al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Compressa di combinazione a dose fissa di lamivudina 150 mg/zidovudina 300 mg per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Abacavir 300 mg compresse per via orale due volte al giorno o 600 mg (somministrati in due compresse da 300 mg) una volta al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Zidovudina 300 mg compresse per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
Compresse di lamivudina 150 mg per via orale due volte al giorno, con o senza cibo, durante il follow-up.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Probabilità cumulativa di fallimento virologico entro la settimana 48
Lasso di tempo: Dall'ingresso allo studio alla settimana 48
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L'endpoint primario era il tempo al fallimento virologico.
Il fallimento virologico è stato definito come carica virale confermata >400 copie/mL alla o dopo la settimana 24.
È stata utilizzata la stima di Kaplan-Meier della probabilità cumulativa di fallimento virologico alla settimana 48.
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Dall'ingresso allo studio alla settimana 48
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione della conta delle cellule CD4+ dal basale alla settimana 48
Lasso di tempo: Ingresso allo studio e settimana 48
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La variazione della conta delle cellule CD4+ è stata calcolata come conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 meno conta delle cellule CD4+ all'ingresso nello studio.
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Ingresso allo studio e settimana 48
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Numero di partecipanti con mutazioni della resistenza ai farmaci dell'HIV-1 in proteasi, trascrittasi inversa e integrasi nei partecipanti con fallimento virologico al basale e al momento del fallimento virologico
Lasso di tempo: Dall'ingresso allo studio fino alla settimana 96
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Le mutazioni sono state definite come principali mutazioni IAS nell'elenco IAS-USA luglio 2014.
Le nuove mutazioni erano quelle rilevate al fallimento virologico ma non al basale.
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Dall'ingresso allo studio fino alla settimana 96
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Numero di partecipanti con eventi avversi (AE) di grado 3 o superiore di almeno un grado superiore al basale
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento randomizzato al trattamento non randomizzato (fino a 96 settimane)
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La tabella di classificazione degli eventi avversi (AE) DAIDS, versione 1.0, dicembre 2004 (Chiarimento, agosto 2009) è stata utilizzata per la classificazione degli eventi avversi.
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Dall'inizio del trattamento randomizzato al trattamento non randomizzato (fino a 96 settimane)
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Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento randomizzato per tossicità
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento randomizzato alla sospensione del trattamento randomizzato (fino a 96 settimane)
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L'interruzione del trattamento randomizzato per tossicità includeva la decisione dei partecipanti di interrompere per tossicità di basso grado.
All'interno della classe i cambiamenti NRTI non sono stati considerati interruzioni.
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Dall'inizio del trattamento randomizzato alla sospensione del trattamento randomizzato (fino a 96 settimane)
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Numero di partecipanti con un nuovo evento o decesso che definisce l'AIDS
Lasso di tempo: Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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Gli eventi che definiscono l'AIDS sono stati quelli riconosciuti dai Centers for Disease Control (CDC) e dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
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Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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Numero di partecipanti con un evento grave mirato o decesso che non definisce l'AIDS
Lasso di tempo: Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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Le diagnosi gravi non di AIDS erano basate sui codici di diagnosi dell'Appendice 60 dell'ACTG
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Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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Percentuale di tempo trascorso in ospedale
Lasso di tempo: Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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La percentuale del tempo totale di studio in cui i partecipanti sono stati in ospedale.
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Dall'ingresso nello studio durante il follow-up (fino a 96 settimane)
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Variazioni del colesterolo totale a digiuno, del colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità), del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), dei trigliceridi e del glucosio rispetto al basale
Lasso di tempo: Ingresso allo studio e settimana 48
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Il digiuno è durato 8 ore e il pannello metabolico è stato tracciato localmente.
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Ingresso allo studio e settimana 48
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Cattedra di studio: Alberto M La Rosa, MD, Asociacion Civil Impacta Salud y Educacion - Miraflores, CRS
- Cattedra di studio: Ann C Collier, MD, Univ. of Washington Clinical HIV Research Program (CHIRP)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- [1] Hull M, Moore D, Harris M, et al. A lamivudine (3TC)-based backbone in conjunction with a boosted protease inhibitor (PI) is sufficient to achieve virologic suppression in the presence of M184V mutations. Program and abstracts of the 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2009; San Francisco, California. Abstract H-916.
- Torres TS, Harrison LJ, La Rosa AM, Zheng L, Cardoso SW, Ulaya G, Akoojee N, Kadam D, Collier AC, Hughes MD; for AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5273 Study Group. Poor quality of life and incomplete self-reported adherence predict second-line ART virological failure in resource-limited settings. AIDS Care. 2021 Oct;33(10):1340-1349. doi: 10.1080/09540121.2021.1874275. Epub 2021 Jan 23.
- La Rosa AM, Harrison LJ, Taiwo B, Wallis CL, Zheng L, Kim P, Kumarasamy N, Hosseinipour MC, Jarocki B, Mellors JW, Collier AC; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet HIV. 2016 Jun;3(6):e247-58. doi: 10.1016/S2352-3018(16)30011-X. Epub 2016 Apr 18.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Inibitori della trascrittasi inversa
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
- Inibitori enzimatici
- Agenti anti-HIV
- Agenti antiretrovirali
- Antimetaboliti
- Inibitori della proteasi
- Inibitori del citocromo P-450 CYP3A
- Inibitori dell'enzima del citocromo P-450
- Inibitori dell'integrasi dell'HIV
- Inibitori dell'integrasi
- Inibitori della proteasi dell'HIV
- Inibitori virali della proteasi
- Tenofovir
- Emtricitabina
- Raltegravir Potassio
- Ritonavir
- Lopinavir
- Lamivudina
- Zidovudina
- Abacavir
- Dideossinucleosidi
- Lamivudina, combinazione di farmaci zidovudina
Altri numeri di identificazione dello studio
- ACTG A5273
- 1U01AI068636 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 5UM1AI068634 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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