Panitumumab Plus Gemcitabin og Oxaliplatin (GEMOX) versus GEMOX alene til behandling af avanceret galdevejsadenokarcinom (Vecti-BIL)

Studiefase: Fase II, Open-label, Randomiseret

Indikation: Førstelinjebehandling ved fremskreden intrahepatisk kolangiocarcinom og ekstrahepatisk galdeadenokarcinom inklusive galdeblære.

Primært mål: At evaluere den kliniske aktivitet af Panitumumab og GEMOX (P-GEMOX) kombinationen sammenlignet med GEMOX alene hos patienter med tidligere ubehandlet kirurgisk inoperabelt eller metastatisk galdevejscarcinom (KRAS-vildtype).

Sekundære mål: At evaluere sikkerhedsprofilen for P-GEMOX-kombinationen; at vurdere den objektive svarprocent; at vurdere den samlede overlevelse; at studere sammenhængen mellem biomarkører med aktivitet og effekt.

Studiedesign: Multicenter fase II, åben-label, randomiseret (1:1), parallel-arm, undersøgelse af panitumumab i kombination med kemoterapi (P-GEMOX) versus kemoterapi alene (GEMOX). Kvalificerede forsøgspersoner vil blive indskrevet og randomiseret til at modtage førstelinjes kombinationsterapi bestående af panitumumab og GEMOX (eksperimentel arm) eller GEMOX alene (kontrolarm).

Inden studiestart og for at bekræfte berettigelse, vil investigator gennemgå relevante kliniske dokumenter, herunder eksisterende radiologiske billeder, for at sikre, at forsøgspersonen har tidligere ubehandlet, inoperabelt galdevejsadenokarcinom inklusive galdeblære.

Behandlingstildeling vil blive udført centralt via et interaktivt stemmeresponssystem (IVRS), ved hjælp af en permuteret-blok randomisering stratificeret i henhold til ECOG præstationsstatus (PS) (0 eller 1 vs 2), og stedet for primær tumor (intrahepatisk kolangiocarcinom vs ekstrahepatisk biliær) karcinom inklusive galdeblære).

Panitumumab vil blive administreret som intravenøs (IV) infusion i en dosis på 6 mg/kg én gang hver anden uge (Q2W).

GEMOX kemoterapi vil blive administreret efter administration af panitumumab én gang Q2W.

Hver patient vil blive behandlet i maksimalt 12 cyklusser indtil sygdomsprogression (PD), uacceptabel toksicitet eller patientens afslag. Patienter i den eksperimentelle arm uden tumorprogression ved afslutningen af ​​kemoterapien (12 GEMOX afsluttet eller afbrydelse for uacceptabel toksicitet fra kemoterapi) vil fortsætte med panitumumab 6 mg/kg én gang Q2W indtil tumorprogression.

Efter dokumentation af progressiv sygdom vil patienter blive fulgt op for overlevelse.

Forsøgspersoner vil blive evalueret for tumorprogression hver 8. uge + 1 uge. Tumorresponsvurdering vil blive udført af investigator ved hjælp af de reviderede Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinjer, version 1.1.

Personer med symptomer, der tyder på PD, bør evalueres for tumorprogression på det tidspunkt, hvor symptomerne opstår.

Slutpunkter:

Primært endepunkt: Progressionsfri overlevelse (PFS), defineret som tiden fra randomisering til tegn på progression (RECIST, vers.1.1), død eller sidste røntgenundersøgelse i fravær af en PFS-hændelse.

Sekundære endepunkter: Objektiv responsrate (RECIST, vers.1.1); Samlet overlevelse; Sikkerhed, defineret som forekomst og sværhedsgrad af uønskede hændelser (Aes), signifikante laboratorieændringer, ændringer i vitale tegn, forekomst af samtidig medicin, ændringer fra baseline over tid i ECOG-præstationsstatus, forekomst af dosisjusteringer over behandlingsperioden og forekomst af behandlingsbegrænsende toksicitet (TLT).

Eksplorative endepunkter: Undersøgelse af potentielle korrelationer mellem aktiviteten af ​​kombinationsregimet af panitumumab og GEMOX (P-GEMOX) på molekylære markører. Afhængigt af tilgængeligheden af ​​tumorvæv vil biomarkørerne blive analyseret med følgende prioritet: EGFr-ekspression, nukleotidændringer i EGFr- og BRAF-cancergener, mutationer af andre gener involveret i aktiveringen af ​​EGFr-vejen; EGFr-genamplifikation).

Prøvestørrelse: Cirka 88 forsøgspersoner

Undersøgelsesproduktdosering og administration:

Panitumumab vil blive indgivet som en 60 minutters +/- 15 minutter IV infusion, lige før administration af kemoterapi, i en dosis på 6 mg/kg på dag 1 i hver cyklus. Gemcitabin 1000mg/sqm vil blive administreret ved intravenøs infusion i overensstemmelse med hospitalets retningslinjer for administration af Gemcitabin. Gemcitabin skal rekonstitueres og administreres som 1-times infusion på dag 1 i hver cyklus. Oxaliplatin 100mg/sqm vil blive administreret ved intravenøs infusion i overensstemmelse med hospitalets retningslinjer for administration af Oxaliplatin. Oxaliplatin skal rekonstitueres og administreres som 2-timers infusion på dag 2 i hver cyklus.

Dosis regime:

Arm A: panitumumab 6 mg/kg vil blive administreret over 60 minutter +/- 15 minutter på dag 1 efterfulgt af Gemcitabin 1000 mg/kvm administreret som intravenøs infusion som 1-times infusion på dag 1 i hver cyklus. Oxaliplatin 100mg/sqm vil blive indgivet ved intravenøs infusion som 2-timers infusion på dag 2 i hver cyklus.

Arm B: Gemcitabin 1000mg/sqm vil blive administreret ved intravenøs infusion som 1-times infusion på dag 1 i hver cyklus. Oxaliplatin 100mg/sqm vil blive indgivet ved intravenøs infusion som 2-timers infusion på dag 2 i hver cyklus.

Statistiske overvejelser: Dette fase II-design indebærer en direkte, men ikke-definitiv, "screening"-sammenligning af den eksperimentelle terapeutiske tilgang med en randomiseret standardbehandlingskontrolarm inden for et forsøg med en moderat prøvestørrelse.

Forudsat en optjeningstid på 24 måneder og en opfølgningstid på 12 måneder, hvilket tegner sig for et tab på 10 % til opfølgning i begge arme, forventes en samlet prøve på 88 patienter at give det nødvendige antal hændelser, hvis optjeningsraten er konstant.

Log-rank-analysen vil blive stratificeret af ECOG PS (0 til 1 vs 2) og stedet for primær tumor (dvs. intrahepatisk kolangiocarcinom vs ekstrahepatisk galdevejscarcinom inklusive galdeblære).