Panitumumab plus Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX) versus GEMOX allein zur Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom der Gallenwege (Vecti-BIL)

Studienphase: Phase II, offen, randomisiert

Indikation: Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom und extrahepatischem biliärem Adenokarzinom einschließlich Gallenblase.

Primäres Ziel: Bewertung der klinischen Aktivität der Kombination aus Panitumumab und GEMOX (P-GEMOX) im Vergleich zu GEMOX allein bei Patienten mit zuvor unbehandeltem chirurgisch inoperablem oder metastasiertem Karzinom der Gallenwege (KRAS-Wildtyp).

Sekundäre Ziele: Bewertung des Sicherheitsprofils der P-GEMOX-Kombination; um die objektive Rücklaufquote zu beurteilen; um das Gesamtüberleben zu beurteilen; die Korrelation zwischen Biomarkern mit Aktivität und Wirksamkeit zu untersuchen.

Studiendesign: Multizentrische, unverblindete, randomisierte (1:1) Parallelarm-Studie der Phase II mit Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie (P-GEMOX) versus Chemotherapie allein (GEMOX). Geeignete Probanden werden aufgenommen und randomisiert, um eine Kombinationstherapie der ersten Wahl zu erhalten, die aus Panitumumab und GEMOX (experimenteller Arm) oder GEMOX allein (Kontrollarm) besteht.

Vor dem Eintritt in die Studie und um die Eignung zu bestätigen, überprüft der Prüfarzt relevante klinische Dokumente, einschließlich vorhandener radiologischer Bilder, um sicherzustellen, dass der Proband ein zuvor unbehandeltes, nicht resezierbares Adenokarzinom der Gallenwege, einschließlich Gallenblase, hat.

Die Behandlungszuweisung erfolgt zentral über ein Interactive Voice Response System (IVRS) unter Verwendung einer Permuted-Block-Randomisierung, stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus (PS) (0 oder 1 vs. 2) und Ort des Primärtumors (intrahepatisches Cholangiokarzinom vs. extrahepatische Galle). Karzinom einschließlich Gallenblase).

Panitumumab wird einmal alle zwei Wochen (Q2W) als intravenöse (IV) Infusion in einer Dosis von 6 mg/kg verabreicht.

Die GEMOX-Chemotherapie wird nach der Verabreichung von Panitumumab einmal Q2W verabreicht.

Jeder Patient wird maximal 12 Zyklen lang behandelt, bis eine Krankheitsprogression (PD), eine inakzeptable Toxizität oder eine Ablehnung durch den Patienten auftritt. Patienten im experimentellen Arm ohne Tumorprogression am Ende der Chemotherapie (12 GEMOX abgeschlossen oder Unterbrechung wegen nicht akzeptabler Toxizität der Chemotherapie) erhalten Panitumumab 6 mg/kg einmal Q2W bis zur Tumorprogression.

Nach der Dokumentation des Fortschreitens der Erkrankung werden die Patienten hinsichtlich des Überlebens nachuntersucht.

Die Probanden werden alle 8 Wochen + 1 Woche auf Tumorprogression untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens wird vom Prüfarzt unter Verwendung der überarbeiteten Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST), Version 1.1, durchgeführt.

Patienten mit Symptomen, die auf PD hindeuten, sollten zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptome auf Tumorprogression untersucht werden.

Endpunkte:

Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis einer Progression (RECIST, Vers. 1.1), Tod oder letzte radiologische Beurteilung in Abwesenheit eines PFS-Ereignisses.

Sekundäre Endpunkte: Objektive Ansprechrate (RECIST, Vers. 1.1); Gesamtüberleben; Sicherheit, definiert als Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse (Aes), signifikante Laborveränderungen, Veränderungen der Vitalfunktionen, Inzidenz von Begleitmedikationen, Veränderungen des ECOG-Leistungsstatus gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit, Inzidenz von Dosisanpassungen während des Behandlungszeitraums und Inzidenz von behandlungslimitierende Toxizitäten (TLT).

Explorative Endpunkte: Untersuchung möglicher Korrelationen zwischen der Aktivität des Kombinationsschemas von Panitumumab und GEMOX (P-GEMOX) auf molekulare Marker. Abhängig von der Verfügbarkeit von Tumorgewebe werden die Biomarker mit folgender Priorität analysiert: EGFr-Expression, Nukleotidveränderungen in EGFr- und BRAF-Krebsgenen, Mutationen anderer Gene, die an der Aktivierung des EGFr-Signalwegs beteiligt sind; EGFr-Genamplifikation).

Stichprobengröße: Ungefähr 88 Probanden

Dosierung und Verabreichung des Prüfprodukts:

Panitumumab wird als 60-minütige +/- 15-minütige IV-Infusion unmittelbar vor der Verabreichung der Chemotherapie in einer Dosis von 6 mg/kg am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Gemcitabin 1000 mg/m² wird als intravenöse Infusion gemäß den Krankenhausrichtlinien für die Verabreichung von Gemcitabin verabreicht. Gemcitabin sollte rekonstituiert und als 1-stündige Infusion am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht werden. Oxaliplatin 100 mg/m² wird als intravenöse Infusion gemäß den Krankenhausrichtlinien für die Verabreichung von Oxaliplatin verabreicht. Oxaliplatin sollte rekonstituiert und als 2-stündige Infusion am Tag 2 jedes Zyklus verabreicht werden.

Dosierungsschema:

Arm A: Panitumumab 6 mg/kg wird über 60 Minuten +/- 15 Minuten am Tag 1 verabreicht, gefolgt von Gemcitabin 1000 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion als 1-stündige Infusion am Tag 1 jedes Zyklus. Oxaliplatin 100 mg/m² wird als intravenöse Infusion als 2-stündige Infusion am Tag 2 jedes Zyklus verabreicht.

Arm B: Gemcitabin 1000 mg/m² wird als 1-stündige Infusion am Tag 1 jedes Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht. Oxaliplatin 100 mg/m² wird als intravenöse Infusion als 2-stündige Infusion am Tag 2 jedes Zyklus verabreicht.

Statistische Überlegungen: Dieses Phase-II-Design impliziert einen direkten, aber nicht endgültigen „Screening“-Vergleich des experimentellen therapeutischen Ansatzes mit einem Kontrollarm mit randomisierter Standardbehandlung innerhalb einer Studie mit einer moderaten Stichprobengröße.

Unter der Annahme einer Rückstellungszeit von 24 Monaten und einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten, was einem Nachbeobachtungsverlust von 10 % in beiden Armen entspricht, wird erwartet, dass eine Gesamtstichprobe von 88 Patienten die erforderliche Anzahl von Ereignissen ergibt, wenn die Rückstellungsrate eingehalten wird ist konstant.

Die Log-Rank-Analyse wird nach ECOG-PS (0 bis 1 vs. 2) und Ort des Primärtumors (d. h. intrahepatisches Cholangiokarzinom vs. extrahepatisches Gallengangskarzinom einschließlich Gallenblase).