Panitumumabe Mais Gemcitabina e Oxaliplatina (GEMOX) Versus GEMOX Isolado para Tratar Adenocarcinoma Avançado do Trato Biliar (Vecti-BIL)

Fase do estudo: Fase II, aberto, randomizado

Indicação: Tratamento de primeira linha em colangiocarcinoma intra-hepático avançado e adenocarcinoma biliar extra-hepático incluindo vesícula biliar.

Objetivo primário: Avaliar a atividade clínica da combinação Panitumumab e GEMOX (P-GEMOX) em comparação com GEMOX sozinho em pacientes com carcinoma do trato biliar metastático ou irressecável cirurgicamente não tratado anteriormente (KRAS tipo selvagem).

Objetivos Secundários: Avaliar o perfil de segurança da combinação P-GEMOX; avaliar a taxa de resposta objetiva; avaliar a sobrevida global; estudar a correlação entre biomarcadores com atividade e eficácia.

Desenho do estudo: Multicêntrico fase II, aberto, randomizado (1:1), braço paralelo, estudo de panitumumabe em combinação com quimioterapia (P-GEMOX) versus quimioterapia isolada (GEMOX). Os indivíduos elegíveis serão inscritos e randomizados para receber terapia combinada de primeira linha consistindo em panitumumabe e GEMOX (braço experimental) ou GEMOX sozinho (braço de controle).

Antes da entrada no estudo e para confirmar a elegibilidade, o investigador revisará os documentos clínicos relevantes, incluindo imagens radiológicas existentes, para garantir que o sujeito tenha adenocarcinoma do trato biliar irressecável e não tratado anteriormente, incluindo a vesícula biliar.

A atribuição do tratamento será feita centralmente por meio de um Sistema de Resposta de Voz Interativa (IVRS), usando uma randomização de bloco permutado estratificada de acordo com o status de desempenho ECOG (PS) (0 ou 1 vs 2) e o local do tumor primário (colangiocarcinoma intra-hepático vs biliar extra-hepático carcinoma incluindo vesícula biliar).

Panitumumabe será administrado por infusão intravenosa (IV) em uma dose de 6 mg/kg uma vez a cada duas semanas (Q2W).

A quimioterapia GEMOX será administrada após a administração de panitumumab uma vez Q2W.

Cada paciente será tratado por no máximo 12 ciclos até a progressão da doença (PD), toxicidade inaceitável ou recusa do paciente. Os pacientes no braço experimental sem progressão do tumor no final da quimioterapia (12 GEMOX concluídos ou interrupção por toxicidade inaceitável da quimioterapia) continuarão panitumumabe 6 mg/kg uma vez Q2W até a progressão do tumor.

Após a documentação da doença progressiva, os pacientes serão acompanhados para sobrevivência.

Os indivíduos serão avaliados quanto à progressão do tumor a cada 8 semanas + 1 semana. A avaliação da resposta do tumor será realizada pelo investigador usando as diretrizes revisadas dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1.

Indivíduos com sintomas sugestivos de DP devem ser avaliados quanto à progressão do tumor no momento em que os sintomas ocorrem.

Pontos finais:

Desfecho primário: Sobrevida livre de progressão (PFS), definida como o tempo desde a randomização até a evidência de progressão (RECIST, vers.1.1), morte ou última avaliação radiográfica na ausência de um evento PFS.

Parâmetros secundários: taxa de resposta objetiva (RECIST, vers.1.1); Sobrevida global; Segurança, definida como incidência e gravidade de eventos adversos (Aes), alterações laboratoriais significativas, alterações nos sinais vitais, incidência de medicamentos concomitantes, alterações da linha de base ao longo do tempo no estado de desempenho do ECOG, incidência de ajustes de dose durante o período de tratamento e incidência de toxicidades limitantes do tratamento (TLT).

Desfechos exploratórios: Investigação de possíveis correlações entre a atividade do regime de combinação de panitumumabe e GEMOX (P-GEMOX) em marcadores moleculares. Dependendo da disponibilidade de tecido tumoral, os biomarcadores serão analisados ​​com a seguinte prioridade: expressão de EGFr, alterações nucleotídicas nos genes cancerígenos EGFr e BRAF, mutações de outros genes envolvidos na ativação da via EGFr; amplificação do gene EGFr).

Tamanho da amostra: aproximadamente 88 indivíduos

Dosagem e Administração de Produtos Investigacionais:

O panitumumabe será administrado como uma infusão IV de 60 minutos +/- 15 minutos, imediatamente antes da administração da quimioterapia, na dose de 6 mg/kg no dia 1 de cada ciclo. A gencitabina 1000mg/m² será administrada por infusão intravenosa de acordo com as diretrizes hospitalares para administração de gencitabina. A gencitabina deve ser reconstituída e administrada como infusão de 1 hora no dia 1 de cada ciclo. A Oxaliplatina 100mg/m² será administrada por infusão intravenosa de acordo com as diretrizes hospitalares para administração de Oxaliplatina. A oxaliplatina deve ser reconstituída e administrada em infusão de 2 horas no dia 2 de cada ciclo.

Regime de Dose:

Braço A: panitumumabe 6 mg/kg será administrado durante 60 minutos +/- 15 minutos no dia 1, seguido por Gemcitabina 1000 mg/m² administrado por infusão intravenosa como infusão de 1 hora no dia 1 de cada ciclo. Oxaliplatina 100mg/m² será administrada por infusão intravenosa em infusão de 2 horas no dia 2 de cada ciclo.

Braço B: Gemcitabina 1000 mg/m² será administrada por infusão intravenosa como infusão de 1 hora no dia 1 de cada ciclo. Oxaliplatina 100mg/m² será administrada por infusão intravenosa em infusão de 2 horas no dia 2 de cada ciclo.

Considerações estatísticas: Este projeto de fase II implica uma comparação de "triagem" direta, mas não definitiva, da abordagem terapêutica experimental contra um braço de controle randomizado de tratamento padrão, dentro de um estudo com um tamanho de amostra moderado.

Assumindo um tempo de acúmulo de 24 meses e um tempo de acompanhamento de 12 meses, representando uma perda de acompanhamento de 10% em ambos os braços, espera-se que uma amostra total de 88 pacientes produza o número necessário de eventos se a taxa de acúmulo é constante.

A análise log-rank será estratificada por ECOG PS (0 a 1 vs 2) e local do tumor primário (ou seja, colangiocarcinoma intra-hepático vs carcinoma extra-hepático do trato biliar, incluindo vesícula biliar).