Panitumumab più gemcitabina e oxaliplatino (GEMOX) rispetto al solo GEMOX per il trattamento dell'adenocarcinoma avanzato delle vie biliari (Vecti-BIL)

Fase di studio: fase II, in aperto, randomizzata

Indicazione: trattamento di prima linea del colangiocarcinoma intraepatico avanzato e dell'adenocarcinoma biliare extraepatico inclusa la cistifellea.

Obiettivo primario: valutare l'attività clinica della combinazione Panitumumab e GEMOX (P-GEMOX) rispetto al solo GEMOX in pazienti con carcinoma delle vie biliari non resecabile o metastatico precedentemente non trattato chirurgicamente (KRAS wild-type).

Obiettivi secondari: valutare il profilo di sicurezza della combinazione P-GEMOX; valutare il tasso di risposta obiettiva; valutare la sopravvivenza globale; studiare la correlazione tra biomarcatori con attività ed efficacia.

Disegno dello studio: studio multicentrico di fase II, in aperto, randomizzato (1:1), a braccio parallelo, su panitumumab in combinazione con chemioterapia (P-GEMOX) rispetto alla sola chemioterapia (GEMOX). I soggetti idonei saranno arruolati e randomizzati per ricevere la terapia di combinazione di prima linea composta da panitumumab e GEMOX (braccio sperimentale) o solo GEMOX (braccio di controllo).

Prima dell'ingresso nello studio e al fine di confermare l'idoneità, lo sperimentatore esaminerà i documenti clinici pertinenti, comprese le immagini radiologiche esistenti, per assicurarsi che il soggetto abbia un adenocarcinoma del tratto biliare non resecabile in precedenza, inclusa la cistifellea.

L'assegnazione del trattamento verrà effettuata centralmente tramite un sistema di risposta vocale interattivo (IVRS), utilizzando una randomizzazione a blocchi permutati stratificata in base al performance status ECOG (PS) (0 o 1 vs 2) e al sito del tumore primario (colangiocarcinoma intraepatico vs biliare extraepatico carcinoma compreso della cistifellea).

Panitumumab sarà somministrato per infusione endovenosa (IV) alla dose di 6 mg/kg una volta ogni due settimane (Q2W).

La chemioterapia GEMOX verrà somministrata dopo la somministrazione di panitumumab una volta Q2W.

Ogni paziente verrà trattato per un massimo di 12 cicli fino a progressione della malattia (PD), tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente. I pazienti nel braccio sperimentale senza progressione del tumore al termine della chemioterapia (12 GEMOX completati o interrotti per tossicità inaccettabile da chemioterapia) continueranno il panitumumab 6 mg/kg una volta Q2W fino alla progressione del tumore.

Dopo la documentazione dei pazienti con malattia progressiva sarà seguito per la sopravvivenza.

I soggetti saranno valutati per la progressione del tumore ogni 8 settimane + 1 settimana. La valutazione della risposta del tumore sarà eseguita dallo sperimentatore utilizzando le linee guida riviste sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1.

I soggetti con sintomi suggestivi di PD dovrebbero essere valutati per la progressione del tumore nel momento in cui si manifestano i sintomi.

Endpoint:

Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione all'evidenza di progressione (RECIST, vers.1.1), morte o ultima valutazione radiografica in assenza di un evento PFS.

Endpoint secondari: tasso di risposta obiettiva (RECIST, vers.1.1); Sopravvivenza globale; Sicurezza, definita come incidenza e gravità degli eventi avversi (Aes), cambiamenti significativi di laboratorio, cambiamenti nei segni vitali, incidenza di farmaci concomitanti, cambiamenti rispetto al basale nel tempo nel performance status ECOG, incidenza di aggiustamenti della dose durante il periodo di trattamento e incidenza di tossicità limitanti il ​​trattamento (TLT).

Endpoint esplorativi: indagine sulle potenziali correlazioni tra l'attività del regime di combinazione di panitumumab e GEMOX (P-GEMOX) sui marcatori molecolari. A seconda della disponibilità di tessuto tumorale, i biomarcatori saranno analizzati con la seguente priorità: espressione di EGFr, cambiamenti nucleotidici nei geni tumorali EGFr e BRAF, mutazioni di altri geni coinvolti nell'attivazione della via EGFr; amplificazione del gene EGFr).

Dimensione del campione: circa 88 soggetti

Dosaggio e somministrazione del prodotto sperimentale:

Panitumumab verrà somministrato come infusione endovenosa di 60 minuti +/- 15 minuti, appena prima della somministrazione della chemioterapia, alla dose di 6 mg/kg il giorno 1 di ogni ciclo. La gemcitabina 1000 mg/mq verrà somministrata mediante infusione endovenosa in conformità con le linee guida ospedaliere per la somministrazione di gemcitabina. La gemcitabina deve essere ricostituita e somministrata come infusione di 1 ora il giorno 1 di ogni ciclo. Oxaliplatino 100 mg/mq verrà somministrato mediante infusione endovenosa in conformità con le linee guida ospedaliere per la somministrazione di Oxaliplatino. L'oxaliplatino deve essere ricostituito e somministrato come infusione di 2 ore il giorno 2 di ogni ciclo.

Regime di dosaggio:

Braccio A: panitumumab 6 mg/kg sarà somministrato in 60 minuti +/- 15 minuti il ​​giorno 1 seguito da Gemcitabina 1000 mg/mq somministrato per infusione endovenosa come infusione di 1 ora il giorno 1 di ogni ciclo. L'oxaliplatino 100 mg/mq verrà somministrato mediante infusione endovenosa come infusione di 2 ore il giorno 2 di ogni ciclo.

Braccio B: la gemcitabina 1000 mg/mq verrà somministrata mediante infusione endovenosa come infusione di 1 ora il giorno 1 di ogni ciclo. L'oxaliplatino 100 mg/mq verrà somministrato mediante infusione endovenosa come infusione di 2 ore il giorno 2 di ogni ciclo.

Considerazioni statistiche: questo disegno di fase II implica un confronto diretto, ma non definitivo, di "screening" dell'approccio terapeutico sperimentale rispetto a un braccio di controllo di trattamento standard randomizzato, all'interno di uno studio con una dimensione del campione moderata.

Ipotizzando un tempo di acquisizione di 24 mesi e un tempo di follow-up di 12 mesi, che rappresentano una perdita del 10% al follow-up in entrambi i bracci, si prevede che un campione totale di 88 pazienti fornisca il numero necessario di eventi se il tasso di acquisizione è costante.

L'analisi log-rank sarà stratificata per PS ECOG (da 0 a 1 vs 2) e sede del tumore primitivo (es. colangiocarcinoma intraepatico vs carcinoma delle vie biliari extraepatiche inclusa la cistifellea).