Panitumumab pluss gemcitabin og oksaliplatin (GEMOX) versus GEMOX alene for å behandle avansert galleveisadenokarsinom (Vecti-BIL)

Studiefase: Fase II, Open-label, Randomisert

Indikasjon: Førstelinjebehandling ved avansert intrahepatisk kolangiokarsinom og ekstrahepatisk biliær adenokarsinom inkludert galleblæren.

Primært mål: Å evaluere den kliniske aktiviteten til kombinasjonen Panitumumab og GEMOX (P-GEMOX) sammenlignet med GEMOX alene hos pasienter med tidligere ubehandlet kirurgisk inoperabelt eller metastatisk galleveiskarsinom (KRAS villtype).

Sekundære mål: Å evaluere sikkerhetsprofilen til P-GEMOX-kombinasjonen; å vurdere den objektive svarprosenten; å vurdere total overlevelse; å studere sammenhengen mellom biomarkører med aktivitet og effekt.

Studiedesign: Multisenter fase II, åpen, randomisert (1:1), parallell-arm, studie av panitumumab i kombinasjon med kjemoterapi (P-GEMOX) versus kjemoterapi alene (GEMOX). Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli registrert og randomisert til å motta førstelinjes kombinasjonsbehandling bestående av panitumumab og GEMOX (eksperimentell arm) eller GEMOX alene (kontrollarm).

Før studiestart og for å bekrefte kvalifisering, vil etterforskeren gjennomgå relevante kliniske dokumenter, inkludert eksisterende radiologiske bilder, for å sikre at forsøkspersonen har tidligere ubehandlet, inoperabelt galleveisadenokarsinom inkludert galleblæren.

Behandlingsoppdrag vil bli utført sentralt via et interaktivt stemmeresponssystem (IVRS), ved bruk av en permutert-blokk randomisering stratifisert i henhold til ECOG ytelsesstatus (PS) (0 eller 1 vs 2), og stedet for primær tumor (intrahepatisk kolangiokarsinom vs ekstrahepatisk biliær) karsinom inkludert galleblæren).

Panitumumab vil bli administrert ved intravenøs (IV) infusjon i en dose på 6 mg/kg en gang annenhver uke (Q2W).

GEMOX kjemoterapi vil bli administrert etter administrering av panitumumab én gang Q2W.

Hver pasient vil bli behandlet i maksimalt 12 sykluser inntil sykdomsprogresjon (PD), uakseptabel toksisitet eller pasientens avslag. Pasienter i den eksperimentelle armen uten tumorprogresjon ved slutten av kjemoterapi (12 GEMOX fullført eller avbrudd på grunn av uakseptabel toksisitet fra kjemoterapi) vil fortsette med panitumumab 6 mg/kg én gang Q2W inntil tumorprogresjon.

Etter dokumentasjon av progredierende sykdom vil pasienter følges opp for overlevelse.

Forsøkspersonene vil bli evaluert for tumorprogresjon hver 8. uke + 1 uke. Tumorresponsvurdering vil bli utført av etterforskeren ved å bruke de reviderte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinjer, versjon 1.1.

Personer med symptomer som tyder på PD bør evalueres for tumorprogresjon på det tidspunktet symptomene oppstår.

Endepunkter:

Primært endepunkt: Progresjonsfri overlevelse (PFS), definert som tiden fra randomisering til bevis på progresjon (RECIST, vers.1.1), død, eller siste røntgenundersøkelse i fravær av en PFS-hendelse.

Sekundære endepunkter: Objektiv responsrate (RECIST, vers.1.1); Samlet overlevelse; Sikkerhet, definert som forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser (Aes), betydelige laboratorieendringer, endringer i vitale tegn, forekomst av samtidige medisiner, endringer fra baseline over tid i ECOG-ytelsesstatus, forekomst av dosejusteringer over behandlingsperioden, og forekomst av behandlingsbegrensende toksisiteter (TLT).

Undersøkende endepunkter: Undersøkelse av potensielle korrelasjoner mellom aktiviteten til kombinasjonsregimet av panitumumab og GEMOX (P-GEMOX) på molekylære markører. Avhengig av tilgjengeligheten av tumorvev, vil biomarkørene bli analysert med følgende prioritet: EGFr-ekspresjon, nukleotidendringer i EGFr- og BRAF-kreftgener, mutasjoner av andre gener involvert i aktiveringen av EGFr-banen; EGFr-genamplifikasjon).

Prøvestørrelse: Omtrent 88 forsøkspersoner

Undersøkende produktdosering og administrasjon:

Panitumumab vil bli administrert som en 60 minutter +/- 15 minutter IV infusjon, rett før administrering av kjemoterapi, i en dose på 6 mg/kg på dag 1 i hver syklus. Gemcitabin 1000mg/kvm vil bli administrert ved intravenøs infusjon i henhold til sykehusets retningslinjer for administrering av Gemcitabin. Gemcitabin skal rekonstitueres og administreres som 1-times infusjon på dag 1 i hver syklus. Oksaliplatin 100mg/kvm vil bli administrert ved intravenøs infusjon i henhold til sykehusets retningslinjer for administrering av oksaliplatin. Oksaliplatin skal rekonstitueres og administreres som 2-timers infusjon på dag 2 i hver syklus.

Doseregime:

Arm A: panitumumab 6 mg/kg vil bli administrert over 60 minutter +/- 15 minutter på dag 1 etterfulgt av Gemcitabin 1000 mg/kvm administrert ved intravenøs infusjon som 1-times infusjon på dag 1 i hver syklus. Oksaliplatin 100mg/kvm vil bli administrert ved intravenøs infusjon som 2-timers infusjon på dag 2 i hver syklus.

Arm B: Gemcitabin 1000mg/kvm vil bli administrert ved intravenøs infusjon som 1-times infusjon på dag 1 i hver syklus. Oksaliplatin 100mg/kvm vil bli administrert ved intravenøs infusjon som 2-timers infusjon på dag 2 i hver syklus.

Statistiske betraktninger: Denne fase II-designen innebærer en direkte, men ikke-definitiv, "screening"-sammenligning av den eksperimentelle terapeutiske tilnærmingen mot en randomisert standardbehandlingskontrollarm, innenfor en studie med moderat prøvestørrelse.

Forutsatt en opptjeningstid på 24 måneder og en oppfølgingstid på 12 måneder, som utgjør et tap på 10 % for oppfølging i begge armer, forventes et totalt utvalg på 88 pasienter å gi det nødvendige antallet hendelser dersom opptjeningsraten er konstant.

Log-rank-analysen vil bli stratifisert av ECOG PS (0 til 1 vs 2), og stedet for primærtumor (dvs. intrahepatisk kolangiokarsinom vs ekstrahepatisk galleveiskarsinom inkludert galleblæren).