Панитумумаб в сочетании с гемцитабином и оксалиплатином (GEMOX) по сравнению с монотерапией GEMOX для лечения распространенной аденокарциномы желчевыводящих путей (Vecti-BIL)

Фаза исследования: фаза II, открытая, рандомизированная

Показания: лечение первой линии при распространенной внутрипеченочной холангиокарциноме и внепеченочной билиарной аденокарциноме, включая желчный пузырь.

Основная цель: оценить клиническую активность комбинации панитумумаба и ГЕМОКСА (P-GEMOX) по сравнению с монотерапией ГЕМОКС у пациентов с ранее нелеченой хирургически нерезектабельной или метастатической карциномой желчевыводящих путей (дикий тип KRAS).

Второстепенные цели: оценить профиль безопасности комбинации P-GEMOX; оценить объективную скорость ответа; оценить общую выживаемость; изучить корреляцию биомаркеров с активностью и эффективностью.

Дизайн исследования: многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1), параллельное исследование фазы II панитумумаба в комбинации с химиотерапией (P-GEMOX) по сравнению с одной химиотерапией (GEMOX). Подходящие субъекты будут включены и рандомизированы для получения комбинированной терапии первой линии, состоящей из панитумумаба и ГЕМОКСА (экспериментальная группа) или только ГЕМОКСА (контрольная группа).

Перед включением в исследование и для подтверждения приемлемости исследователь рассмотрит соответствующие клинические документы, включая существующие рентгенологические изображения, чтобы убедиться, что у субъекта ранее не лечилась нерезектабельная аденокарцинома желчных путей, включая желчный пузырь.

Назначение лечения будет осуществляться централизованно с помощью интерактивной системы голосовых ответов (IVRS) с использованием рандомизации переставленных блоков, стратифицированной в соответствии с рабочим статусом ECOG (PS) (0 или 1 против 2) и локализацией первичной опухоли (внутрипеченочная холангиокарцинома против внепеченочной билиарной). карцинома, включая желчный пузырь).

Панитумумаб будет вводиться внутривенно (IV) в дозе 6 мг/кг один раз каждые две недели (Q2W).

Химиотерапия GEMOX будет проводиться после введения панитумумаба один раз Q2W.

Каждый пациент будет лечиться в течение максимум 12 циклов до прогрессирования заболевания (PD), неприемлемой токсичности или отказа пациента. Пациенты в экспериментальной группе без прогрессирования опухоли в конце химиотерапии (12 GEMOX завершены или прерваны из-за неприемлемой токсичности химиотерапии) будут продолжать прием панитумумаба 6 мг/кг один раз в 2 недели до прогрессирования опухоли.

После документирования пациентов с прогрессирующим заболеванием будет наблюдаться их выживаемость.

Субъектов будут оценивать на предмет прогрессирования опухоли каждые 8 ​​недель + 1 неделя. Оценка ответа опухоли будет проводиться исследователем с использованием пересмотренных рекомендаций по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

Субъекты с симптомами, указывающими на болезнь Паркинсона, должны быть обследованы на предмет прогрессирования опухоли во время появления симптомов.

Конечные точки:

Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от рандомизации до признаков прогрессирования (RECIST, версия 1.1). смерть или последняя радиографическая оценка при отсутствии явления ВБП.

Вторичные конечные точки: частота объективных ответов (RECIST, версия 1.1); Общая выживаемость; Безопасность, определяемая как частота и тяжесть нежелательных явлений (Aes), значительные лабораторные изменения, изменения показателей жизнедеятельности, частота сопутствующих лекарственных препаратов, изменения по сравнению с исходным уровнем с течением времени в статусе ECOG, частота корректировок дозы в течение периода лечения и частота лечение, ограничивающее токсичность (TLT).

Исследовательские конечные точки: исследование потенциальных корреляций между активностью комбинированного режима панитумумаба и ГЕМОКСА (P-GEMOX) на молекулярных маркерах. В зависимости от наличия опухолевой ткани биомаркеры будут анализироваться в следующем приоритете: экспрессия EGFr, изменения нуклеотидов в генах рака EGFr и BRAF, мутации других генов, участвующих в активации пути EGFr; Амплификация гена EGFr).

Размер выборки: приблизительно 88 человек.

Дозировка и введение исследуемого продукта:

Панитумумаб будет вводиться в виде 60-минутной +/- 15-минутной внутривенной инфузии непосредственно перед введением химиотерапии в дозе 6 мг/кг в 1-й день каждого цикла. Гемцитабин в дозе 1000 мг/кв. м будет вводиться внутривенной инфузией в соответствии с больничными рекомендациями по введению гемцитабина. Гемцитабин следует восстанавливать и вводить в виде 1-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла. Оксалиплатин в дозе 100 мг/кв.м будет вводиться внутривенно в соответствии с больничными рекомендациями по введению оксалиплатина. Оксалиплатин следует восстанавливать и вводить в виде 2-часовой инфузии на 2-й день каждого цикла.

Режим дозирования:

Группа A: панитумумаб в дозе 6 мг/кг будет вводиться в течение 60 минут +/- 15 минут в 1-й день, а затем гемцитабин в дозе 1000 мг/кв.м вводится внутривенно в виде 1-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла. Оксалиплатин 100 мг/кв.м будет вводиться внутривенно в виде 2-часовой инфузии на 2-й день каждого цикла.

Группа B: гемцитабин в дозе 1000 мг/кв. м будет вводиться внутривенно в виде 1-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла. Оксалиплатин 100 мг/кв.м будет вводиться внутривенно в виде 2-часовой инфузии на 2-й день каждого цикла.

Статистические соображения. Этот план фазы II предполагает прямое, но не окончательное, «скрининговое» сравнение экспериментального терапевтического подхода с рандомизированной контрольной группой стандартного лечения в рамках исследования с умеренным размером выборки.

Предполагая, что время накопления данных составляет 24 месяца, а время последующего наблюдения - 12 месяцев, что составляет 10 % потерь для последующего наблюдения в обеих группах, ожидается, что общая выборка из 88 пациентов даст необходимое количество событий, если коэффициент накопления постоянно.

Логарифмический ранговый анализ будет стратифицирован по ECOG PS (от 0 до 1 против 2) и локализации первичной опухоли (т. внутрипеченочная холангиокарцинома против внепеченочной карциномы желчных путей, включая желчный пузырь).