Panitumumab plus gemcitabine en oxaliplatine (GEMOX) versus alleen GEMOX voor de behandeling van adenocarcinoom van de galwegen in een vergevorderd stadium (Vecti-BIL)

Studiefase: fase II, open-label, gerandomiseerd

Indicatie: eerstelijnsbehandeling bij gevorderd intrahepatisch cholangiocarcinoom en extrahepatisch galadenocarcinoom inclusief galblaas.

Primaire doelstelling: evalueren van de klinische activiteit van de combinatie Panitumumab en GEMOX (P-GEMOX) in vergelijking met alleen GEMOX bij patiënten met niet eerder behandeld chirurgisch inoperabel of gemetastaseerd galwegcarcinoom (wildtype KRAS).

Secundaire doelstellingen: Evaluatie van het veiligheidsprofiel van de P-GEMOX-combinatie; om het objectieve responspercentage te beoordelen; om de algehele overleving te beoordelen; om de correlatie tussen biomarkers met activiteit en werkzaamheid te bestuderen.

Onderzoeksopzet: Multicenter fase II, open-label, gerandomiseerd (1:1), parallel-arm onderzoek van panitumumab in combinatie met chemotherapie (P-GEMOX) versus alleen chemotherapie (GEMOX). In aanmerking komende proefpersonen zullen worden ingeschreven en gerandomiseerd om eerstelijns combinatietherapie te krijgen die bestaat uit panitumumab en GEMOX (experimentele arm) of alleen GEMOX (controle-arm).

Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en om te bevestigen of de onderzoeker in aanmerking komt, zal de onderzoeker relevante klinische documenten bekijken, inclusief bestaande radiologische beelden, om er zeker van te zijn dat de proefpersoon eerder onbehandeld, inoperabel adenocarcinoom van de galwegen, inclusief galblaas, heeft.

De behandelingstoewijzing vindt centraal plaats via een Interactive Voice Response System (IVRS), waarbij gebruik wordt gemaakt van een permuted-block randomisatie gestratificeerd volgens de ECOG-prestatiestatus (PS) (0 of 1 versus 2) en de plaats van de primaire tumor (intrahepatisch cholangiocarcinoom versus extrahepatische galwegen). carcinoom inclusief galblaas).

Panitumumab zal worden toegediend via intraveneuze (IV) infusie in een dosis van 6 mg/kg eenmaal per twee weken (Q2W).

GEMOX-chemotherapie zal worden toegediend na toediening van panitumumab eenmaal Q2W.

Elke patiënt wordt gedurende maximaal 12 cycli behandeld tot ziekteprogressie (PD), onaanvaardbare toxiciteit of weigering van de patiënt. Patiënten in de experimentele arm zonder tumorprogressie aan het einde van de chemotherapie (12 GEMOX voltooid of onderbroken wegens onaanvaardbare toxiciteit van chemotherapie) zullen doorgaan met panitumumab 6 mg/kg eenmaal Q2W tot tumorprogressie.

Volgende documentatie van patiënten met progressieve ziekte zal worden gevolgd om te overleven.

Proefpersonen zullen elke 8 weken + 1 week worden beoordeeld op tumorprogressie. Tumorresponsbeoordeling zal worden uitgevoerd door de onderzoeker met behulp van de herziene Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-richtlijnen, versie 1.1.

Proefpersonen met symptomen die wijzen op PD moeten worden beoordeeld op tumorprogressie op het moment dat de symptomen optreden.

Eindpunten:

Primair eindpunt: progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot bewijs van progressie (RECIST, versie 1.1), overlijden, of laatste radiografische beoordeling bij afwezigheid van een PFS-gebeurtenis.

Secundaire eindpunten: objectief responspercentage (RECIST, versie 1.1); Algemeen overleven; Veiligheid, gedefinieerd als incidentie en ernst van bijwerkingen (Aes), significante laboratoriumveranderingen, veranderingen in vitale functies, incidentie van gelijktijdige medicatie, veranderingen ten opzichte van baseline in de loop van de tijd in de ECOG-prestatiestatus, incidentie van dosisaanpassingen gedurende de behandelingsperiode en incidentie van behandelingsbeperkende toxiciteiten (TLT).

Verkennende eindpunten: onderzoek naar mogelijke correlaties tussen de activiteit van het combinatieregime van panitumumab en GEMOX (P-GEMOX) op moleculaire markers. Afhankelijk van de beschikbaarheid van tumorweefsel, zullen de biomarkers worden geanalyseerd met de volgende prioriteit: EGFr-expressie, nucleotideveranderingen in EGFr- en BRAF-kankergenen, mutaties van andere genen die betrokken zijn bij de activering van de EGFr-route; EGFr-genamplificatie).

Steekproefgrootte: ongeveer 88 proefpersonen

Dosering en toediening van onderzoeksproducten:

Panitumumab zal worden toegediend als een IV-infuus van 60 minuten +/- 15 minuten, vlak voor toediening van chemotherapie, in een dosis van 6 mg/kg op dag 1 van elke cyclus. Gemcitabine 1000 mg/m² wordt toegediend via intraveneuze infusie in overeenstemming met de ziekenhuisrichtlijnen voor de toediening van Gemcitabine. Gemcitabine moet worden gereconstitueerd en toegediend als een 1 uur durend infuus op dag 1 van elke cyclus. Oxaliplatine 100 mg/m² wordt toegediend via intraveneuze infusie in overeenstemming met de ziekenhuisrichtlijnen voor toediening van oxaliplatine. Oxaliplatine moet worden gereconstitueerd en toegediend als een 2 uur durend infuus op dag 2 van elke cyclus.

Doseringsregime:

Arm A: panitumumab 6 mg/kg wordt toegediend gedurende 60 minuten +/- 15 minuten op dag 1, gevolgd door Gemcitabine 1000 mg/m² toegediend via intraveneuze infusie als infusie van 1 uur op dag 1 van elke cyclus. Oxaliplatine 100 mg/m² wordt toegediend via intraveneuze infusie gedurende 2 uur op dag 2 van elke cyclus.

Arm B: Gemcitabine 1000 mg/m² wordt op dag 1 van elke cyclus toegediend via intraveneuze infusie gedurende 1 uur. Oxaliplatine 100 mg/m² wordt toegediend via intraveneuze infusie gedurende 2 uur op dag 2 van elke cyclus.

Statistische overwegingen: Dit fase II-ontwerp impliceert een directe, maar niet-definitieve, "screening"-vergelijking van de experimentele therapeutische benadering met een gerandomiseerde standaardbehandelingscontrole-arm, binnen een proef met een matige steekproefomvang.

Uitgaande van een opbouwtijd van 24 maanden en een follow-uptijd van 12 maanden, rekening houdend met een verlies voor follow-up van 10% in beide armen, wordt verwacht dat een totale steekproef van 88 patiënten het benodigde aantal events zal opleveren als het opbouwpercentage is constant.

De log-rank-analyse zal worden gestratificeerd op basis van ECOG PS (0 tot 1 versus 2) en de plaats van de primaire tumor (d.w.z. intrahepatisch cholangiocarcinoom versus extrahepatisch galwegcarcinoom inclusief galblaas).