Panitumumab más gemcitabina y oxaliplatino (GEMOX) versus GEMOX solo para tratar el adenocarcinoma avanzado de las vías biliares (Vecti-BIL)

Fase de estudio: fase II, abierto, aleatorizado

Indicación: Tratamiento de primera línea en colangiocarcinoma intrahepático avanzado y adenocarcinoma biliar extrahepático incluyendo vesícula biliar.

Objetivo principal: Evaluar la actividad clínica de la combinación de Panitumumab y GEMOX (P-GEMOX) en comparación con GEMOX solo en pacientes con carcinoma de las vías biliares metastásico o no resecable quirúrgicamente sin tratamiento previo (KRAS de tipo salvaje).

Objetivos Secundarios: Evaluar el perfil de seguridad de la combinación P-GEMOX; evaluar la tasa de respuesta objetiva; evaluar la supervivencia global; estudiar la correlación entre biomarcadores con actividad y eficacia.

Diseño del estudio: Estudio multicéntrico de fase II, abierto, aleatorizado (1:1), de brazos paralelos, de panitumumab en combinación con quimioterapia (P-GEMOX) versus quimioterapia sola (GEMOX). Los sujetos elegibles se inscribirán y aleatorizarán para recibir una terapia combinada de primera línea que consiste en panitumumab y GEMOX (brazo experimental) o GEMOX solo (brazo de control).

Antes del ingreso al estudio y para confirmar la elegibilidad, el investigador revisará los documentos clínicos relevantes, incluidas las imágenes radiológicas existentes, para asegurarse de que el sujeto tenga un adenocarcinoma del tracto biliar irresecable no tratado previamente, incluida la vesícula biliar.

La asignación del tratamiento se realizará de forma centralizada a través de un Sistema de Respuesta de Voz Interactiva (IVRS), utilizando una aleatorización de bloques permutados estratificados según el estado funcional (PS) de ECOG (0 o 1 frente a 2) y el sitio del tumor primario (colangiocarcinoma intrahepático frente a biliar extrahepático). carcinoma incluyendo la vesícula biliar).

Panitumumab se administrará mediante infusión intravenosa (IV) a una dosis de 6 mg/kg una vez cada dos semanas (Q2W).

La quimioterapia GEMOX se administrará después de la administración de panitumumab una vez Q2W.

Cada paciente será tratado durante un máximo de 12 ciclos hasta progresión de la enfermedad (EP), toxicidad inaceptable o rechazo del paciente. Los pacientes en el brazo experimental sin progresión del tumor al final de la quimioterapia (12 GEMOX completados o interrumpidos por toxicidad inaceptable de la quimioterapia) continuarán con 6 mg/kg de panitumumab una vez cada dos semanas hasta la progresión del tumor.

Después de la documentación de la enfermedad progresiva, se hará un seguimiento de la supervivencia de los pacientes.

Los sujetos serán evaluados para la progresión del tumor cada 8 semanas + 1 semana. El investigador realizará la evaluación de la respuesta tumoral utilizando las directrices revisadas de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.

Los sujetos con síntomas sugestivos de EP deben ser evaluados para determinar la progresión del tumor en el momento en que se presentan los síntomas.

Puntos finales:

Criterio de valoración principal: supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la evidencia de progresión (RECIST, vers.1.1), muerte o última evaluación radiográfica en ausencia de un evento de SLP.

Criterios de valoración secundarios: Tasa de respuesta objetiva (RECIST, vers.1.1); Sobrevivencia promedio; Seguridad, definida como la incidencia y gravedad de los eventos adversos (Aes), cambios de laboratorio significativos, cambios en los signos vitales, incidencia de medicamentos concomitantes, cambios desde el inicio a lo largo del tiempo en el estado funcional ECOG, incidencia de ajustes de dosis durante el período de tratamiento e incidencia de toxicidades limitantes del tratamiento (TLT).

Criterios de valoración exploratorios: investigación de las posibles correlaciones entre la actividad del régimen combinado de panitumumab y GEMOX (P-GEMOX) en marcadores moleculares. En función de la disponibilidad de tejido tumoral, los biomarcadores se analizarán con la siguiente prioridad: expresión de EGFr, cambios de nucleótidos en genes de cáncer EGFr y BRAF, mutaciones de otros genes implicados en la activación de la vía de EGFr; amplificación del gen EGFr).

Tamaño de la muestra: aproximadamente 88 sujetos

Dosis y administración del producto en investigación:

Panitumumab se administrará como una infusión IV de 60 minutos +/- 15 minutos, justo antes de la administración de quimioterapia, a una dosis de 6 mg/kg el día 1 de cada ciclo. Gemcitabina 1000 mg/m2 se administrará por infusión intravenosa de acuerdo con las pautas del hospital para la administración de gemcitabina. La gemcitabina debe reconstituirse y administrarse como infusión de 1 hora el día 1 de cada ciclo. Oxaliplatino 100 mg/m2 se administrará por infusión intravenosa de acuerdo con las pautas hospitalarias para la administración de Oxaliplatino. El oxaliplatino debe reconstituirse y administrarse como infusión de 2 horas el día 2 de cada ciclo.

Régimen de dosis:

Grupo A: panitumumab 6 mg/kg se administrará durante 60 minutos +/- 15 minutos el día 1 seguido de gemcitabina 1000 mg/m² administrados por infusión intravenosa como infusión de 1 hora el día 1 de cada ciclo. Oxaliplatino 100 mg/m2 se administrará mediante infusión intravenosa en infusión de 2 horas el día 2 de cada ciclo.

Grupo B: Gemcitabina 1000 mg/m² se administrará mediante infusión intravenosa como infusión de 1 hora el día 1 de cada ciclo. Oxaliplatino 100 mg/m2 se administrará mediante infusión intravenosa en infusión de 2 horas el día 2 de cada ciclo.

Consideraciones estadísticas: este diseño de fase II implica una comparación de "detección" directa, pero no definitiva, del enfoque terapéutico experimental frente a un brazo de control de tratamiento estándar aleatorizado, dentro de un ensayo con un tamaño de muestra moderado.

Suponiendo un tiempo de acumulación de 24 meses y un tiempo de seguimiento de 12 meses, lo que representa una pérdida de seguimiento del 10 % en ambos brazos, se espera que una muestra total de 88 pacientes produzca el número necesario de eventos si la tasa de acumulación es constante

El análisis de rango logarítmico se estratificará por ECOG PS (0 a 1 frente a 2) y el sitio del tumor primario (es decir, colangiocarcinoma intrahepático versus carcinoma del tracto biliar extrahepático, incluida la vesícula biliar).