Panitumumab plus gemcitabine et oxaliplatine (GEMOX) versus GEMOX seul pour traiter l'adénocarcinome avancé des voies biliaires (Vecti-BIL)

Phase d'étude : Phase II, ouverte, randomisée

Indication : Traitement de première intention du cholangiocarcinome intrahépatique avancé et de l'adénocarcinome biliaire extrahépatique incluant la vésicule biliaire.

Objectif principal : Évaluer l'activité clinique de l'association Panitumumab et GEMOX (P-GEMOX) par rapport à GEMOX seul chez des patients atteints d'un carcinome des voies biliaires métastatique ou non résécable chirurgicalement (KRAS de type sauvage) non traité antérieurement.

Objectifs secondaires : Évaluer le profil d'innocuité de l'association P-GEMOX ; évaluer le taux de réponse objectif; évaluer la survie globale; étudier la corrélation entre les biomarqueurs avec l'activité et l'efficacité.

Conception de l'étude : Étude multicentrique de phase II, ouverte, randomisée (1:1), à bras parallèles, évaluant le panitumumab en association avec la chimiothérapie (P-GEMOX) versus la chimiothérapie seule (GEMOX). Les sujets éligibles seront recrutés et randomisés pour recevoir un traitement combiné de première ligne consistant en panitumumab et GEMOX (bras expérimental) ou GEMOX seul (bras contrôle).

Avant l'entrée à l'étude et afin de confirmer l'éligibilité, l'investigateur examinera les documents cliniques pertinents, y compris les images radiologiques existantes, pour s'assurer que le sujet a un adénocarcinome des voies biliaires non traité et non résécable, y compris la vésicule biliaire.

L'attribution du traitement sera effectuée de manière centralisée via un système de réponse vocale interactive (IVRS), en utilisant une randomisation en blocs permutés stratifiée en fonction du statut de performance ECOG (PS) (0 ou 1 vs 2) et du site de la tumeur primaire (cholangiocarcinome intrahépatique vs biliaire extrahépatique). carcinome, y compris la vésicule biliaire).

Le panitumumab sera administré par perfusion intraveineuse (IV) à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines (Q2W).

La chimiothérapie GEMOX sera administrée après l'administration de panitumumab une fois Q2W.

Chaque patient sera traité pendant un maximum de 12 cycles jusqu'à progression de la maladie (PD), toxicité inacceptable ou refus du patient. Les patients du bras expérimental sans progression tumorale à la fin de la chimiothérapie (12 GEMOX terminés ou interrompus pour toxicité inacceptable de la chimiothérapie) continueront le panitumumab 6 mg/kg une fois Q2W jusqu'à la progression tumorale.

Suite à la documentation de la progression de la maladie, les patients seront suivis pour la survie.

Les sujets seront évalués pour la progression tumorale toutes les 8 semaines + 1 semaine. L'évaluation de la réponse tumorale sera effectuée par l'investigateur à l'aide des directives révisées des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.

Les sujets présentant des symptômes évocateurs de MP doivent être évalués pour la progression de la tumeur au moment où les symptômes apparaissent.

Points de terminaison :

Critère principal : survie sans progression (PFS), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la preuve de la progression (RECIST, vers.1.1), décès ou dernière évaluation radiographique en l'absence d'événement de SSP.

Critères secondaires : taux de réponse objective (RECIST, vers.1.1) ; La survie globale; L'innocuité, définie comme l'incidence et la gravité des événements indésirables (EA), les modifications biologiques importantes, les modifications des signes vitaux, l'incidence des médicaments concomitants, les modifications par rapport à la ligne de base au fil du temps de l'indice de performance ECOG, l'incidence des ajustements posologiques au cours de la période de traitement et l'incidence des les toxicités limitant le traitement (TLT).

Critères d'évaluation exploratoires : Enquête sur les corrélations potentielles entre l'activité de l'association du panitumumab et du GEMOX (P-GEMOX) sur les marqueurs moléculaires. En fonction de la disponibilité du tissu tumoral, les biomarqueurs seront analysés avec la priorité suivante : expression de l'EGFr, modifications des nucléotides dans les gènes du cancer EGFr et BRAF, mutations d'autres gènes impliqués dans l'activation de la voie de l'EGFr ; amplification du gène EGFr).

Taille de l'échantillon : Environ 88 sujets

Posologie et administration du produit expérimental :

Le panitumumab sera administré en perfusion IV de 60 minutes +/- 15 minutes, juste avant l'administration de la chimiothérapie, à une dose de 6 mg/kg au jour 1 de chaque cycle. La gemcitabine 1000 mg/m² sera administrée par perfusion intraveineuse conformément aux directives hospitalières pour l'administration de la gemcitabine. La gemcitabine doit être reconstituée et administrée en perfusion d'une heure le jour 1 de chaque cycle. L'oxaliplatine 100 mg/m² sera administré par perfusion intraveineuse conformément aux directives de l'hôpital pour l'administration de l'oxaliplatine. L'oxaliplatine doit être reconstitué et administré en perfusion de 2 heures le jour 2 de chaque cycle.

Schéma posologique :

Bras A : le panitumumab 6 mg/kg sera administré en 60 minutes +/- 15 minutes le jour 1, suivi de la gemcitabine 1 000 mg/m² administrée par perfusion intraveineuse en perfusion d'une heure le jour 1 de chaque cycle. L'oxaliplatine 100 mg/m² sera administré par perfusion intraveineuse en perfusion de 2 heures au jour 2 de chaque cycle.

Bras B : la gemcitabine 1 000 mg/m² sera administrée par perfusion intraveineuse en perfusion d'une heure le jour 1 de chaque cycle. L'oxaliplatine 100 mg/m² sera administré par perfusion intraveineuse en perfusion de 2 heures au jour 2 de chaque cycle.

Considérations statistiques : Cette conception de phase II implique une comparaison directe, mais non définitive, de « dépistage » de l'approche thérapeutique expérimentale par rapport à un groupe témoin de traitement standard randomisé, dans le cadre d'un essai avec un échantillon de taille modérée.

En supposant une durée d'accumulation de 24 mois et une durée de suivi de 12 mois, ce qui représente une perte de suivi de 10 % dans les deux bras, un échantillon total de 88 patients devrait produire le nombre nécessaire d'événements si le taux d'accumulation est constant.

L'analyse du log-rank sera stratifiée par ECOG PS (0 à 1 vs 2) et le site de la tumeur primitive (c. cholangiocarcinome intrahépatique vs carcinome extrahépatique des voies biliaires, y compris la vésicule biliaire).