Panitumumab plus gemcitabin a oxaliplatina (GEMOX) versus samotný GEMOX k léčbě pokročilého adenokarcinomu žlučových cest (Vecti-BIL)

Fáze studie: Fáze II, Open-label, Randomized

Indikace: Léčba první linie u pokročilého intrahepatálního cholangiokarcinomu a extrahepatálního biliárního adenokarcinomu včetně žlučníku.

Primární cíl: Zhodnotit klinickou aktivitu kombinace Panitumumab a GEMOX (P-GEMOX) ve srovnání se samotným GEMOXem u pacientů s dosud neléčeným chirurgicky neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem žlučových cest (KRAS divokého typu).

Sekundární cíle: Vyhodnotit bezpečnostní profil kombinace P-GEMOX; posoudit míru objektivní odezvy; k posouzení celkového přežití; studovat korelaci mezi biomarkery s aktivitou a účinností.

Uspořádání studie: Multicentrická studie fáze II, otevřená, randomizovaná (1:1), paralelní větev, studie panitumumabu v kombinaci s chemoterapií (P-GEMOX) versus samotná chemoterapie (GEMOX). Vhodní jedinci budou zařazeni a randomizováni do první linie kombinované terapie sestávající z panitumumabu a GEMOXu (experimentální rameno) nebo samotného GEMOXu (kontrolní rameno).

Před vstupem do studie a za účelem potvrzení způsobilosti zkoušející zkontroluje relevantní klinické dokumenty včetně existujících radiologických snímků, aby se ujistil, že subjekt měl dříve neléčený neresekovatelný adenokarcinom žlučových cest včetně žlučníku.

Přiřazení léčby bude provedeno centrálně prostřednictvím systému Interactive Voice Response System (IVRS) pomocí randomizace permutovaných bloků stratifikované podle výkonnostního stavu ECOG (PS) (0 nebo 1 vs. 2) a lokalizace primárního nádoru (intrahepatální cholangiokarcinom vs. extrahepatální biliární karcinom včetně žlučníku).

Panitumumab bude podáván intravenózní (IV) infuzí v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny (Q2W).

Chemoterapie GEMOX bude podávána po podání panitumumabu jednou Q2W.

Každý pacient bude léčen maximálně 12 cyklů až do progrese onemocnění (PD), nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacienta. Pacienti v experimentálním rameni bez progrese nádoru na konci chemoterapie (12 dokončených GEMOX nebo přerušení pro nepřijatelnou toxicitu chemoterapie) budou pokračovat v podávání panitumumabu 6 mg/kg jednou Q2W až do progrese nádoru.

Po dokumentaci pacientů s progresivním onemocněním bude sledováno přežití.

U subjektů bude každých 8 týdnů + 1 ​​týden hodnocena progrese nádoru. Hodnocení odpovědi nádoru provede zkoušející za použití revidovaných pokynů pro hodnocení odpovědí u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.

Subjekty se symptomy naznačujícími PD by měly být vyšetřeny na progresi nádoru v době, kdy se symptomy objeví.

Koncové body:

Primární cíl: přežití bez progrese (PFS), definované jako doba od randomizace do průkazu progrese (RECIST, verze 1.1), smrt nebo poslední radiografické vyšetření bez příhody PFS.

Sekundární koncové body: Míra objektivních odpovědí (RECIST, verze 1.1); Celkové přežití; Bezpečnost, definovaná jako výskyt a závažnost nežádoucích účinků (Aes), významné laboratorní změny, změny vitálních funkcí, výskyt souběžně podávaných léků, změny od výchozí hodnoty v průběhu času ve výkonnostním stavu ECOG, výskyt úprav dávky během léčebného období a výskyt léčby omezující toxicitu (TLT).

Exploratory Endpoints: Zkoumání potenciálních korelací mezi aktivitou kombinovaného režimu panitumumab a GEMOX (P-GEMOX) na molekulární markery. V závislosti na dostupnosti nádorové tkáně budou biomarkery analyzovány s následující prioritou: exprese EGFr, změny nukleotidů v genech rakoviny EGFr a BRAF, mutace dalších genů zapojených do aktivace dráhy EGFr; amplifikace genu EGFr).

Velikost vzorku: Přibližně 88 subjektů

Dávkování a podávání zkoumaného produktu:

Panitumumab bude podáván jako 60minutová +/- 15minutová IV infuze těsně před podáním chemoterapie v dávce 6 mg/kg v den 1 každého cyklu. Gemcitabin 1000 mg/m2 bude podáván intravenózní infuzí v souladu s nemocničními směrnicemi pro podávání gemcitabinu. Gemcitabin by měl být rekonstituován a podáván jako 1hodinová infuze v den 1 každého cyklu. Oxaliplatina 100 mg/m2 bude podávána intravenózní infuzí v souladu s nemocničními směrnicemi pro podávání oxaliplatiny. Oxaliplatina by měla být rekonstituována a podávána jako 2hodinová infuze v den 2 každého cyklu.

Dávkovací režim:

Rameno A: panitumumab 6 mg/kg bude podáván po dobu 60 minut +/- 15 minut v den 1 následovaný gemcitabinem 1000 mg/m2 podávaným intravenózní infuzí jako 1hodinová infuze v den 1 každého cyklu. Oxaliplatina 100 mg/m2 bude podávána intravenózní infuzí jako 2hodinová infuze v den 2 každého cyklu.

Rameno B: Gemcitabin 1000 mg/m2 bude podáván intravenózní infuzí jako 1hodinová infuze v den 1 každého cyklu. Oxaliplatina 100 mg/m2 bude podávána intravenózní infuzí jako 2hodinová infuze v den 2 každého cyklu.

Statistické úvahy: Tento návrh fáze II implikuje přímé, ale nedefinitivní, „screeningové“ srovnání experimentálního terapeutického přístupu s randomizovanou standardní léčbou kontrolní větví v rámci studie se střední velikostí vzorku.

Za předpokladu akruální doby 24 měsíců a doby sledování 12 měsíců, což odpovídá 10% ztrátě sledování v obou ramenech, se očekává, že celkový vzorek 88 pacientů poskytne potřebný počet událostí, pokud bude akruální míra je konstantní.

Log-rank analýza bude stratifikována podle ECOG PS (0 až 1 vs 2) a podle místa primárního nádoru (tj. intrahepatální cholangiokarcinom vs extrahepatální karcinom žlučových cest včetně žlučníku).