Panitumumab plus gemcytabina i oksaliplatyna (GEMOX) kontra sam GEMOX w leczeniu zaawansowanego gruczolakoraka dróg żółciowych (Vecti-BIL)

Faza badania: Faza II, badanie otwarte, randomizowane

Wskazania: Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym wewnątrzwątrobowym raku dróg żółciowych i pozawątrobowym gruczolakoraku dróg żółciowych, w tym pęcherzyka żółciowego.

Główny cel: Ocena aktywności klinicznej kombinacji panitumumabu i GEMOX (P-GEMOX) w porównaniu z samym GEMOX u pacjentów z wcześniej nieleczonym chirurgicznie nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych (KRAS typu dzikiego).

Cele drugorzędne: Ocena profilu bezpieczeństwa kombinacji P-GEMOX; ocenić odsetek obiektywnych odpowiedzi; do oceny przeżycia całkowitego; badanie korelacji między biomarkerami a aktywnością i skutecznością.

Projekt badania: Wieloośrodkowe badanie fazy II, otwarte, randomizowane (1:1), z równoległymi ramionami, badanie panitumumabu w skojarzeniu z chemioterapią (P-GEMOX) w porównaniu z samą chemioterapią (GEMOX). Kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni i losowo przydzieleni do leczenia skojarzonego pierwszego rzutu składającego się z panitumumabu i GEMOX (ramię eksperymentalne) lub samego GEMOX (ramię kontrolne).

Przed przystąpieniem do badania iw celu potwierdzenia kwalifikacji badacz dokona przeglądu odpowiednich dokumentów klinicznych, w tym istniejących obrazów radiologicznych, aby upewnić się, że pacjent ma wcześniej nieleczonego, nieoperacyjnego gruczolakoraka dróg żółciowych, w tym pęcherzyka żółciowego.

Leczenie zostanie przydzielone centralnie za pośrednictwem Interaktywnego Systemu Odpowiedzi Głosowych (IVRS), przy użyciu randomizacji permutowanych bloków stratyfikowanej zgodnie ze stanem sprawności (PS) ECOG (0 lub 1 vs 2) oraz lokalizacją guza pierwotnego (wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych vs pozawątrobowe drogi żółciowe) rak, w tym pęcherzyka żółciowego).

Panitumumab będzie podawany we wlewie dożylnym (IV) w dawce 6 mg/kg raz na dwa tygodnie (Q2W).

Chemioterapia GEMOX będzie podawana po podaniu panitumumabu raz na dwa tygodnie.

Każdy pacjent będzie leczony przez maksymalnie 12 cykli, aż do wystąpienia progresji choroby (PD), niedopuszczalnej toksyczności lub odmowy pacjenta. Pacjenci w grupie eksperymentalnej bez progresji guza pod koniec chemioterapii (ukończono 12 chemioterapii GEMOX lub przerwano ją z powodu niedopuszczalnej toksyczności chemioterapii) będą kontynuować leczenie panitumumabem w dawce 6 mg/kg mc. raz na 2 tyg. do progresji nowotworu.

Po udokumentowaniu postępującej choroby pacjenci będą obserwowani pod kątem przeżycia.

Osobnicy będą oceniani pod kątem progresji nowotworu co 8 tygodni + 1 tydzień. Ocena odpowiedzi guza zostanie przeprowadzona przez Badacza przy użyciu poprawionych wytycznych oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1.

Pacjenci z objawami sugerującymi PD powinni być oceniani pod kątem progresji guza w momencie wystąpienia objawów.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), zdefiniowane jako czas od randomizacji do potwierdzenia progresji (RECIST, wersja 1.1), zgon lub ostatnia ocena radiologiczna w przypadku braku zdarzenia PFS.

Drugorzędowe punkty końcowe: odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST, wersja 1.1); Ogólne przetrwanie; Bezpieczeństwo, definiowane jako częstość występowania i ciężkość zdarzeń niepożądanych (Aes), istotne zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, zmiany parametrów życiowych, częstość jednoczesnego stosowania leków, zmiany w czasie stanu sprawności wg ECOG w stosunku do wartości wyjściowych, częstość modyfikacji dawki w okresie leczenia oraz częstość występowania toksyczność ograniczająca leczenie (TLT).

Eksploracyjne punkty końcowe: Badanie potencjalnych korelacji pomiędzy działaniem schematu skojarzonego panitumumabu i GEMOX (P-GEMOX) na markery molekularne. W zależności od dostępności tkanki nowotworowej biomarkery będą analizowane z następującym priorytetem: ekspresja EGFr, zmiany nukleotydowe w genach nowotworowych EGFr i BRAF, mutacje innych genów zaangażowanych w aktywację szlaku EGFr; amplifikacja genu EGFr).

Wielkość próby: około 88 osób

Dawkowanie i podawanie produktu badawczego:

Panitumumab będzie podawany we wlewie dożylnym trwającym 60 minut +/- 15 minut, tuż przed podaniem chemioterapii, w dawce 6 mg/kg w 1. dniu każdego cyklu. Gemcytabina 1000 mg/m2 będzie podawana we wlewie dożylnym zgodnie ze szpitalnymi wytycznymi dotyczącymi podawania gemcytabiny. Gemcytabinę należy rozpuścić i podawać w 1-godzinnym wlewie w 1. dniu każdego cyklu. Oksaliplatyna 100 mg/m2 będzie podawana we wlewie dożylnym zgodnie ze szpitalnymi wytycznymi dotyczącymi podawania oksaliplatyny. Oksaliplatynę należy rozpuścić i podawać w 2-godzinnym wlewie w 2. dniu każdego cyklu.

Schemat dawkowania:

Ramię A: panitumumab w dawce 6 mg/kg mc. będzie podawany przez 60 minut +/- 15 minut pierwszego dnia, a następnie gemcytabina w dawce 1000 mg/m2 podawany we wlewie dożylnym jako 1-godzinny wlew pierwszego dnia każdego cyklu. Oksaliplatyna 100 mg/m2 będzie podawana we wlewie dożylnym w 2-godzinnym wlewie drugiego dnia każdego cyklu.

Ramię B: Gemcytabina 1000 mg/m2 będzie podawana we wlewie dożylnym w 1-godzinnym wlewie pierwszego dnia każdego cyklu. Oksaliplatyna 100 mg/m2 będzie podawana we wlewie dożylnym w 2-godzinnym wlewie drugiego dnia każdego cyklu.

Rozważania statystyczne: Ten projekt fazy II implikuje bezpośrednie, ale nieostateczne, „przesiewowe” porównanie eksperymentalnego podejścia terapeutycznego z randomizowanym ramieniem kontrolnym standardowego leczenia, w badaniu z umiarkowaną wielkością próby.

Zakładając czas naliczania wynoszący 24 miesiące i czas obserwacji wynoszący 12 miesięcy, co odpowiada 10% utracie czasu obserwacji w obu ramionach, oczekuje się, że całkowita próba 88 pacjentów zapewni niezbędną liczbę zdarzeń, jeśli wskaźnik naliczania jest stała.

Analiza log-rank zostanie podzielona na straty według ECOG PS (0 do 1 vs 2) i miejsca guza pierwotnego (tj. wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych vs pozawątrobowy rak dróg żółciowych, w tym pęcherzyka żółciowego).