Hormonel regulering af pubertet og fertilitet

De vigtigste initierende faktorer for reproduktiv udvikling forbliver blandt de store mysterier inden for pædiatrisk og reproduktiv endokrinologi. Begyndelsen af ​​puberteten initieres af pulserende sekretion af gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) fra hypothalamus. GnRH-sekretion er fuldt aktiv i den neonatale periode, hvilende gennem det meste af barndommen og reaktiveres på tidspunktet for puberteten for at inducere seksuel modning og efterfølgende fertilitet. De neuroendokrine hændelser, der fører til øget GnRH-sekretion og den deraf følgende indtræden af ​​puberteten, forbliver stort set ukendte.

Isoleret mangel på GnRH resulterer i det sjældne kliniske syndrom af idiopatisk hypogonadotropisk hypogonadisme (IHH), hvor nedsat sekretion af GnRH resulterer i nedsat gonadotropinsekretion. Den resulterende hypogonadisme viser sig med forsinket, ufuldstændig eller fraværende seksuel modning. Derudover er ikke-reproduktive fænotyper af dette spektrum blevet identificeret hos nogle individer, herunder anosmi, auditive defekter, skelet- og nyreanomalier. Mere alvorlige syndromformer af IHH er også blevet forbundet med sjældne medfødte misdannelser, såsom Bosma arhinia microphthalmia (BAM) syndrom.

At definere fysiologien af ​​GnRH er afgørende for at forstå den kliniske heterogenitet af isoleret GnRH-mangel, især i lyset af nye genfund, der belyser genotype-fænotype-korrelationer. Omhyggelig human fænotyping af patienter med mutationer i gener, der vides at forårsage IHH, har givet indsigt i udviklingsveje involveret i ontogeni af GnRH-neuroner, men den neuroendokrine regulering af dette system er ikke godt forstået.

Vi vil fænotypisk karakterisere forsøgspersoner med IHH, herunder svære syndromformer. Vi planlægger at indlægge mænd og kvinder i alderen 14 år eller ældre med kliniske tegn, der tyder på IHH til omfattende fænotypebestemmelse for at inkludere neuroendokrin profilering via en LH-pulsatilitetsundersøgelse, samt identifikation af andre ikke-reproduktive fund.

Denne protokol vil bruge sygdomsmodellen for IHH til at øge vores forståelse af fysiologien af ​​GnRH-sekretion, herunder den neuroendokrine regulering af GnRH-pulsatilitet, såvel som andre ukendte aspekter af GnRH-biologi, som kan belyses gennem de ikke-reproduktive egenskaber af disse patienter. Undersøgelse af baseline-karakteristika for forsøgspersoner med isoleret GnRH-mangel vil afsløre indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for genopvågningen af ​​hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen ved puberteten, hvilket giver muligheder for nye diagnostiske evner og terapeutiske interventioner for lidelser i puberteten og fertilitet.