Regolazione ormonale della pubertà e della fertilità

I principali fattori scatenanti dello sviluppo riproduttivo rimangono tra i grandi misteri dell'endocrinologia pediatrica e riproduttiva. L'inizio della pubertà è avviato dalla secrezione pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) dall'ipotalamo. La secrezione di GnRH è pienamente attiva durante il periodo neonatale, quiescente per la maggior parte dell'infanzia e viene riattivata al momento della pubertà per indurre la maturazione sessuale e la successiva fertilità. Gli eventi neuroendocrini che portano all'aumento della secrezione di GnRH e al conseguente inizio della pubertà rimangono in gran parte sconosciuti.

La carenza isolata di GnRH determina la rara sindrome clinica dell'ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH), in cui la diminuzione della secrezione di GnRH determina una ridotta secrezione di gonadotropine. L'ipogonadismo risultante si presenta con una maturazione sessuale ritardata, incompleta o assente. Inoltre, in alcuni individui sono stati identificati fenotipi non riproduttivi di questo spettro, tra cui anosmia, difetti uditivi, anomalie scheletriche e renali. Forme sindromiche più gravi di IHH sono state anche associate a rare malformazioni congenite, come la sindrome di Bosma arhinia microphthalmia (BAM).

Definire la fisiologia del GnRH è fondamentale per comprendere l'eterogeneità clinica della carenza isolata di GnRH, in particolare alla luce delle scoperte genetiche emergenti che chiariscono le correlazioni genotipo-fenotipo. Un'attenta fenotipizzazione umana di pazienti con mutazioni nei geni noti per causare IHH ha fornito informazioni sui percorsi di sviluppo coinvolti nell'ontogenesi dei neuroni GnRH, ma la regolazione neuroendocrina di questo sistema non è ben compresa.

Caratterizzeremo fenotipicamente i soggetti con IHH, comprese le forme sindromiche gravi. Abbiamo in programma di ammettere maschi e femmine di età pari o superiore a 14 anni con segni clinici suggestivi di IHH per una fenotipizzazione completa che includa la profilazione neuroendocrina tramite uno studio sulla pulsatilità dell'LH, nonché l'identificazione di altri risultati non riproduttivi.

Questo protocollo utilizzerà il modello di malattia di IHH per aumentare la nostra comprensione della fisiologia della secrezione di GnRH, inclusa la regolazione neuroendocrina della pulsatilità del GnRH, così come altri aspetti sconosciuti della biologia del GnRH, che possono essere illuminati attraverso le caratteristiche non riproduttive di questi pazienti. L'esame delle caratteristiche di base dei soggetti con deficit isolato di GnRH rivelerà approfondimenti sui meccanismi alla base del risveglio dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi alla pubertà, fornendo opportunità per nuove capacità diagnostiche e interventi terapeutici per i disturbi della pubertà e della fertilità.