Hormonelle Regulation von Pubertät und Fruchtbarkeit

Die wichtigsten auslösenden Faktoren für die reproduktive Entwicklung gehören nach wie vor zu den großen Mysterien der pädiatrischen und reproduktiven Endokrinologie. Der Beginn der Pubertät wird durch die pulsatile Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) aus dem Hypothalamus eingeleitet. Die GnRH-Sekretion ist während der Neugeborenenperiode voll aktiv, ruht während des größten Teils der Kindheit und wird zum Zeitpunkt der Pubertät reaktiviert, um die sexuelle Reifung und die anschließende Fruchtbarkeit zu induzieren. Die neuroendokrinen Ereignisse, die zu einer erhöhten GnRH-Sekretion und dem daraus resultierenden Beginn der Pubertät führen, sind noch weitgehend unbekannt.

Ein isolierter GnRH-Mangel führt zu dem seltenen klinischen Syndrom des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH), bei dem eine verminderte GnRH-Sekretion zu einer beeinträchtigten Gonadotropin-Sekretion führt. Der resultierende Hypogonadismus zeigt sich mit verzögerter, unvollständiger oder fehlender sexueller Reifung. Darüber hinaus wurden bei einigen Personen nicht-reproduktive Phänotypen dieses Spektrums identifiziert, einschließlich Anosmie, Hörstörungen, Skelett- und Nierenanomalien. Schwerere syndromale Formen von IHH wurden auch mit seltenen angeborenen Fehlbildungen wie dem Bosma-arhinia-Mikrophthalmie (BAM)-Syndrom in Verbindung gebracht.

Die Definition der Physiologie von GnRH ist entscheidend für das Verständnis der klinischen Heterogenität des isolierten GnRH-Mangels, insbesondere angesichts neuer Genentdeckungen, die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen aufklären. Eine sorgfältige menschliche Phänotypisierung von Patienten mit Mutationen in Genen, von denen bekannt ist, dass sie IHH verursachen, hat Einblicke in die Entwicklungswege geliefert, die an der Ontogenese von GnRH-Neuronen beteiligt sind, aber die neuroendokrine Regulation dieses Systems ist nicht gut verstanden.

Wir werden Personen mit IHH phänotypisch charakterisieren, einschließlich schwerer syndromaler Formen. Wir planen, Männer und Frauen ab 14 Jahren mit klinischen Anzeichen, die auf IHH hindeuten, für eine umfassende Phänotypisierung aufzunehmen, um ein neuroendokrines Profiling über eine LH-Pulsatilitätsstudie sowie die Identifizierung anderer nicht reproduktiver Befunde einzuschließen.

Dieses Protokoll wird das Krankheitsmodell von IHH nutzen, um unser Verständnis der Physiologie der GnRH-Sekretion zu verbessern, einschließlich der neuroendokrinen Regulation der GnRH-Pulsatilität, sowie anderer unbekannter Aspekte der GnRH-Biologie, die durch die nicht-reproduktiven Eigenschaften von diesen beleuchtet werden können Patienten. Die Untersuchung der Ausgangsmerkmale von Personen mit isoliertem GnRH-Mangel wird Einblicke in die Mechanismen liefern, die dem Wiedererwachen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse in der Pubertät zugrunde liegen, und Möglichkeiten für neue diagnostische Möglichkeiten und therapeutische Interventionen bei Störungen der Pubertät und Fruchtbarkeit bieten.