Hormonalna regulacja dojrzewania i płodności

Kluczowe czynniki inicjujące rozwój reprodukcyjny pozostają jedną z wielkich tajemnic endokrynologii dziecięcej i reprodukcyjnej. Początek dojrzewania jest inicjowany przez pulsacyjne wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) z podwzgórza. Wydzielanie GnRH jest w pełni aktywne w okresie noworodkowym, nieaktywne przez większość dzieciństwa i reaktywowane w okresie dojrzewania, aby wywołać dojrzewanie płciowe i późniejszą płodność. Zdarzenia neuroendokrynne prowadzące do zwiększonego wydzielania GnRH i wynikającego z tego początku dojrzewania pozostają w dużej mierze nieznane.

Izolowany niedobór GnRH skutkuje rzadkim zespołem klinicznym idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (IHH), w którym zmniejszone wydzielanie GnRH skutkuje upośledzeniem wydzielania gonadotropin. Wynikający z tego hipogonadyzm objawia się opóźnionym, niepełnym lub całkowitym brakiem dojrzewania płciowego. Ponadto u niektórych osób zidentyfikowano niereprodukcyjne fenotypy tego spektrum, w tym brak węchu, wady słuchu, anomalie szkieletu i nerek. Cięższe postacie syndromiczne IHH były również związane z rzadkimi wrodzonymi wadami rozwojowymi, takimi jak zespół Bosma arhinia microphthalmia (BAM).

Zdefiniowanie fizjologii GnRH ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia klinicznej heterogeniczności izolowanego niedoboru GnRH, szczególnie w świetle pojawiających się odkryć genów, które wyjaśniają korelacje genotyp-fenotyp. Ostrożne fenotypowanie pacjentów z mutacjami w genach, o których wiadomo, że powodują IHH, dostarczyło wglądu w ścieżki rozwojowe zaangażowane w ontogenezę neuronów GnRH, ale regulacja neuroendokrynna tego systemu nie jest dobrze poznana.

Fenotypowo scharakteryzujemy osobników z IHH, w tym z ciężkimi postaciami syndromicznymi. Planujemy przyjąć mężczyzn i kobiety w wieku 14 lat lub starszych z objawami klinicznymi sugerującymi IHH w celu kompleksowego fenotypowania, w tym profilowania neuroendokrynnego za pomocą badania pulsacji LH, a także identyfikacji innych wyników niezwiązanych z reprodukcją.

Protokół ten będzie wykorzystywał model choroby IHH w celu lepszego zrozumienia fizjologii wydzielania GnRH, w tym neuroendokrynnej regulacji pulsacji GnRH, jak również innych nieznanych aspektów biologii GnRH, które mogą być oświetlone poprzez niezwiązane z reprodukcją cechy tych pacjenci. Badanie podstawowych cech osób z izolowanym niedoborem GnRH ujawni wgląd w mechanizmy leżące u podstaw ponownego przebudzenia osi podwzgórze-przysadka-gonady w okresie dojrzewania, stwarzając możliwości nowych możliwości diagnostycznych i interwencji terapeutycznych w przypadku zaburzeń dojrzewania i płodności.