Regulação hormonal da puberdade e fertilidade

Os principais fatores iniciadores do desenvolvimento reprodutivo permanecem entre os grandes mistérios da endocrinologia pediátrica e reprodutiva. O início da puberdade é iniciado pela secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) do hipotálamo. A secreção de GnRH é totalmente ativa durante o período neonatal, quiescente durante a maior parte da infância e é reativada no momento da puberdade para induzir a maturação sexual e subsequente fertilidade. Os eventos neuroendócrinos que levam ao aumento da secreção de GnRH e o consequente início da puberdade permanecem amplamente desconhecidos.

A deficiência isolada de GnRH resulta na rara síndrome clínica de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HIH), em que a secreção diminuída de GnRH resulta em secreção deficiente de gonadotropina. O hipogonadismo resultante apresenta maturação sexual atrasada, incompleta ou ausente. Além disso, fenótipos não reprodutivos desse espectro foram identificados em alguns indivíduos, incluindo anosmia, defeitos auditivos, anomalias esqueléticas e renais. Formas sindrômicas mais graves de IHH também foram associadas a malformações congênitas raras, como a síndrome de Bosma arhinia microftalmia (BAM).

Definir a fisiologia do GnRH é fundamental para entender a heterogeneidade clínica da deficiência isolada de GnRH, particularmente à luz das descobertas de genes emergentes que elucidam as correlações genótipo-fenótipo. A fenotipagem humana cuidadosa de pacientes com mutações em genes conhecidos por causar IHH forneceu informações sobre as vias de desenvolvimento envolvidas na ontogenia dos neurônios GnRH, mas a regulação neuroendócrina desse sistema não é bem compreendida.

Iremos caracterizar fenotipicamente os indivíduos com HHI, incluindo formas sindrômicas graves. Planejamos admitir homens e mulheres com 14 anos de idade ou mais com sinais clínicos sugestivos de IHH para fenotipagem abrangente para incluir perfil neuroendócrino por meio de um estudo de pulsatilidade de LH, bem como identificação de outros achados não reprodutivos.

Este protocolo utilizará o modelo de doença do IHH para aumentar nossa compreensão da fisiologia da secreção de GnRH, incluindo a regulação neuroendócrina da pulsatilidade do GnRH, bem como outros aspectos desconhecidos da biologia do GnRH, que podem ser esclarecidos pelas características não reprodutivas desses pacientes. Examinar as características basais de indivíduos com deficiência isolada de GnRH revelará informações sobre os mecanismos subjacentes ao novo despertar do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal na puberdade, oferecendo oportunidades para novos recursos diagnósticos e intervenções terapêuticas para distúrbios da puberdade e fertilidade.