Régulation hormonale de la puberté et de la fertilité

Les principaux facteurs initiateurs du développement reproducteur restent parmi les grands mystères de l'endocrinologie pédiatrique et reproductive. Le début de la puberté est déclenché par la sécrétion pulsatile de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) par l'hypothalamus. La sécrétion de GnRH est pleinement active pendant la période néonatale, quiescente pendant la majeure partie de l'enfance, et est réactivée au moment de la puberté pour induire la maturation sexuelle et la fertilité subséquente. Les événements neuroendocriniens conduisant à une augmentation de la sécrétion de GnRH et au début de la puberté qui en résulte restent largement inconnus.

Une carence isolée en GnRH entraîne le syndrome clinique rare d'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (IHH), dans lequel une diminution de la sécrétion de GnRH entraîne une altération de la sécrétion de gonadotrophines. L'hypogonadisme qui en résulte se présente avec une maturation sexuelle retardée, incomplète ou absente. De plus, des phénotypes non reproducteurs de ce spectre ont été identifiés chez certains individus, notamment l'anosmie, les défauts auditifs, les anomalies squelettiques et rénales. Des formes syndromiques plus graves d'IHH ont également été associées à des malformations congénitales rares, telles que le syndrome de Bosma arhinia microphthalmia (BAM).

La définition de la physiologie de la GnRH est essentielle pour comprendre l'hétérogénéité clinique du déficit isolé en GnRH, en particulier à la lumière des découvertes génétiques émergentes qui élucident les corrélations génotype-phénotype. Un phénotypage humain minutieux de patients présentant des mutations dans des gènes connus pour causer l'IHH a permis de mieux comprendre les voies de développement impliquées dans l'ontogénie des neurones à GnRH, mais la régulation neuroendocrinienne de ce système n'est pas bien comprise.

Nous caractériserons phénotypiquement les sujets atteints d'IHH, y compris les formes syndromiques sévères. Nous prévoyons d'admettre les hommes et les femmes de 14 ans ou plus présentant des signes cliniques évocateurs d'IHH pour un phénotypage complet comprenant un profilage neuroendocrinien via une étude de pulsatilité de la LH, ainsi que l'identification d'autres résultats non liés à la reproduction.

Ce protocole utilisera le modèle de maladie de l'IHH pour accroître notre compréhension de la physiologie de la sécrétion de GnRH, y compris la régulation neuroendocrinienne de la pulsatilité de la GnRH, ainsi que d'autres aspects inconnus de la biologie de la GnRH, qui peuvent être éclairés par les caractéristiques non reproductives de ces les patients. L'examen des caractéristiques de base des sujets présentant un déficit isolé en GnRH révélera des informations sur les mécanismes sous-jacents au réveil de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique à la puberté, offrant des opportunités pour de nouvelles capacités de diagnostic et des interventions thérapeutiques pour les troubles de la puberté et de la fertilité.