Hormonale regulatie van puberteit en vruchtbaarheid

De belangrijkste initiërende factoren voor reproductieve ontwikkeling blijven behoren tot de grote mysteries van pediatrische en reproductieve endocrinologie. Het begin van de puberteit wordt geïnitieerd door pulserende secretie van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) uit de hypothalamus. GnRH-secretie is volledig actief tijdens de neonatale periode, in rust gedurende het grootste deel van de kindertijd, en wordt gereactiveerd op het moment van de puberteit om seksuele rijping en daaropvolgende vruchtbaarheid op te wekken. De neuro-endocriene gebeurtenissen die leiden tot verhoogde GnRH-secretie en het daaruit voortvloeiende begin van de puberteit blijven grotendeels onbekend.

Geïsoleerde deficiëntie van GnRH resulteert in het zeldzame klinische syndroom van idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme (IHH), waarbij verminderde secretie van GnRH resulteert in verminderde secretie van gonadotropine. Het resulterende hypogonadisme presenteert zich met vertraagde, onvolledige of afwezige seksuele rijping. Bovendien zijn bij sommige personen niet-reproductieve fenotypes van dit spectrum geïdentificeerd, waaronder anosmie, gehoorafwijkingen, skelet- en nierafwijkingen. Ernstigere syndromale vormen van IHH zijn ook in verband gebracht met zeldzame aangeboren misvormingen, zoals het Bosma arhinia microphthalmia (BAM) syndroom.

Het definiëren van de fysiologie van GnRH is van cruciaal belang voor het begrijpen van de klinische heterogeniteit van geïsoleerde GnRH-deficiëntie, vooral in het licht van opkomende genontdekkingen die genotype-fenotype-correlaties ophelderen. Zorgvuldige menselijke fenotypering van patiënten met mutaties in genen waarvan bekend is dat ze IHH veroorzaken, heeft inzicht gegeven in ontwikkelingsroutes die betrokken zijn bij de ontogenie van GnRH-neuronen, maar de neuro-endocriene regulatie van dit systeem is niet goed begrepen.

We zullen personen met IHH fenotypisch karakteriseren, inclusief ernstige syndromale vormen. We zijn van plan om mannen en vrouwen van 14 jaar of ouder met klinische symptomen die wijzen op IHH toe te laten voor uitgebreide fenotypering met neuro-endocriene profilering via een LH-pulsatiliteitsonderzoek, evenals identificatie van andere niet-reproductieve bevindingen.

Dit protocol zal het ziektemodel van IHH gebruiken om ons begrip van de fysiologie van GnRH-secretie te vergroten, inclusief de neuro-endocriene regulatie van GnRH-pulsatiliteit, evenals andere onbekende aspecten van GnRH-biologie, die kunnen worden verlicht door de niet-reproductieve kenmerken van deze patiënten. Het onderzoeken van de basiskenmerken van proefpersonen met geïsoleerde GnRH-deficiëntie zal inzicht geven in de mechanismen die ten grondslag liggen aan het opnieuw ontwaken van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as tijdens de puberteit, wat mogelijkheden biedt voor nieuwe diagnostische mogelijkheden en therapeutische interventies voor puberteits- en vruchtbaarheidsstoornissen.