EPI-743 for stofskifte eller mitokondrielle lidelser
Terapeutisk undersøgelse af EPI -743 hos patienter med forstyrrelser i energiudnyttelse eller oxidationsreduktion
Baggrund:
- Mitokondrier er de dele af celler, der hjælper med at producere energi. Metabolisme er den proces, hvorved kroppen bruger energi til at hjælpe celler med at vokse og reproducere. Metaboliske og mitokondrielle lidelser påvirker kroppens evne til at producere og lagre energi. Disse lidelser kan give en lang række problemer, men oftest rammer de musklerne og hjernen, hvor energibehovet er højt. Behandling er vanskelig, fordi den nøjagtige kilde til problemet er svær at opdage.
- EPI-743 er et nyt lægemiddel, der er baseret på vitamin E. Tests har vist, at det kan hjælpe med at forbedre funktionen af celler med mitokondrieproblemer. Det kan muligvis behandle mennesker med genetiske lidelser, der påvirker stofskiftet og mitokondrier.
Mål:
- For at se om EPI-743 kan forbedre energiproduktionen og -anvendelsen hos mennesker med mitokondrie- eller stofskiftesygdomme.
Berettigelse:
- Børn mellem 2 og 11 år, der har stofskifte- eller mitokondrieproblemer.
Design:
- Deltagerne vil blive screenet med en fysisk undersøgelse og sygehistorie. Der vil blive udtaget blod- og urinprøver.
- Undersøgelsen vil vare omkring 13 måneder. Deltagerne vil have syv 3- til 5-dages indlagte undersøgelsesbesøg med cirka 3 måneders mellemrum.
- Deltagerne vil tage enten EPI-743 eller placebo i de første 6 måneder af undersøgelsen. Efter 6 måneder vil der være 1 måneds hviletid. Derefter vil de, der fik EPI-743 i de første 6 måneder, tage placebo i de næste 6 måneder. De, der fik placebo, vil tage EPI-743.
- Under hvert indlagt studiebesøg vil deltagerne have en fysisk undersøgelse. En 24-timers urinopsamling vil blive opnået. Der vil også blive taget blodprøver. Billeddiagnostiske undersøgelser og andre tests kan udføres som anvist af undersøgelsens forskere.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
De kliniske manifestationer af forstyrrelser i energimetabolismen og defekter i oxidation/reduktion er ens, fordi den grundlæggende defekt involverer manglende evne til at overføre elektroner. Det samme gælder for mange mitokondriesygdomme. Berørte patienter udviser en bred vifte af tegn og symptomer, men de hyppigste og tidligste dysfunktioner opstår i muskler og hjerne, hvor energibehovet er højt. Diagnosen af denne type defekt er problematisk på grund af de uspecifikke og proteaniske kliniske manifestationer af disse lidelser. Behandling er lige så udfordrende, da det nøjagtige sted for den primære defekt generelt forbliver gådefuldt. Som en konsekvens er læger afhængige af generiske cocktails af vitamin co-faktorer eller endogene mellemprodukter beregnet til at forbedre mitokondriel elektrontransport, mindske skaden af reaktive oxygenarter og fremme energiproduktion. Feltet er sådan et morads, at det generelt kræver trial-and-error-behandling baseret på empiriske data. Edison Pharmaceuticals, Inc. har udviklet et in vitro-assay, der bruger patientfibroblaster til at modellere den medfødte modtagelighed for oxidativt stress forårsaget af forstyrrelser i energimetabolisme og oxidation/reduktion. Analysesystemet bestemmer også, om cellerne reagerer med øget levedygtighed på et IND-lægemiddel kaldet EPI-743. Vi foreslår et klinisk forsøg, der indskriver 20 børn, der opfylder tre kriterier. For det første skal de have en lidelse, der, baseret på undersøgelser udført i en klinisk protokol såsom 76-HG-0238 ("Diagnose og behandling af patienter med medfødte metabolismefejl og andre genetiske lidelser"), er i overensstemmelse med en defekt i energi. stofskifte eller oxidation/reduktion. For det andet skal deres dyrkede fibroblaster udvise en defekt i evnen til at modstå oxidant stress. For det tredje skal deres fibroblaster reagere på EPI-743 in vitro ved at vise forbedret levedygtighed under forhold med oxidativ stress. Denne protokol er en dobbeltblind, placebokontrolleret crossover-undersøgelse med 6-måneders behandlingsperioder og en to-måneders udvaskningsperiode. Patienter vil blive indlagt på NIH Clinical Center i 2-5 dage hver 3. måned. Det primære resultatmål vil være livskvalitet baseret på Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) i alderen 2-11 år; del IIII
vil blive evalueret separat fra del IV. Sekundære resultatmål vil blive skræddersyet til hver patients laboratorium, billeddiagnostik og kliniske abnormiteter. Resultater under modtagelse af EPI-743 vil blive sammenlignet med resultater under modtagelse af placebo; både gentagne målinger og Students t-test vil blive anvendt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
Inklusionskriterier involverer indskrivning i protokol 76-HG-0238, Diagnose og behandling af patienter med medfødte metabolismefejl og andre genetiske lidelser. Derudover skal patienterne:
- Være 2-11 år gammel
- Manifeste kliniske fund af en neuromuskulær sygdom med en komponent af svækket energi eller oxidation/reduktion. Typiske symptomer vil omfatte hypotoni, dystoni eller anfald.
- Har en lidelse, der ikke kan behandles eller dårligt behandles.
- Har dyrkede fibroblaster, der udviser reduceret levedygtighed under forhold med oxidativt stress, sammenlignet med aldersmatchede kontrolfibroblaster.
- Har dyrkede fibroblaster, der opnår mindst 80 % levedygtighedsredning med EPI-743 ved 1 mikromolær ved udsættelse for oxidativt stress, og som har en halv maksimal effektiv koncentration af EPI-743 på mindre end eller lig med 50 nanomolær.
- Vær villig til at afstå fra at påbegynde brugen af kosttilskud og ikke-ordineret medicin, fødevarer eller drikkevarer eller barer beriget med coenzym Q(10), vitamin E, superberigede funktionelle fødevarer eller drikkevarer og idebenon.
- Kunne rejse til Klinisk Center for mindst 8 besøg.
EXKLUSIONSKRITERIER:
- Alder < 2 år eller > 11 år
- Diagnosticering af mitokondriesygdomme, der nyder godt af behandling og risikerer at blive flyttet til placebo
- Allergi over for EPI-743 eller sesamolie
- Leverinsufficiens med leverfunktionsprøver større end 3 gange den øvre normalgrænse
- Nyreinsufficiens, der kræver dialyse
- Betydelig malabsorption af fedtstoffer, der udelukker lægemiddelabsorption
- Allergi over for E-vitamin
- Signifikante koagulationsabnormiteter som påvist af unormale PT/PTT-tests
- Svært end-organ hypoperfusionssyndrom sekundært til hjertesvigt, hvilket resulterer i laktatacidose
- Ventilator-afhængighed
- Kronisk pancreatitis
- Klinisk historie med blødning, der kræver løbende medicinsk behandling
- Unormale parametre for røde blodlegemer, der kræver løbende medicinsk behandling udover jerntilskud
- En blodpladesygdom
- Neutrofiler mindre end 500 mm3
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: EPI-743, derefter placebo
Modtog EPI-743, 15 mg/kg op til en maksimal dosis på 200 mg oralt eller via mavesonde tre gange dagligt med måltider, derefter placebo tre gange dagligt oralt eller via mavesonde med måltider.
EPI-743 er strukturelt relateret til E-vitamin og kan bredt klassificeres som en antioxidant.
|
Denne medicin bruges til at behandle forstyrrelser i energimetabolismen, såsom mitokondriesygdomme.
Det korrigerer ikke den arvelige forstyrrelse af energimetabolisme eller mitokondrielle sygdomme.
EPI-743 er strukturelt relateret til E-vitamin og kan bredt klassificeres som en antioxidant.
|
|
Placebo komparator: Placebo, derefter EPI-743
Modtog placebo tre gange dagligt oralt eller via mavesonde med måltider, derefter EPI-743, 15 mg/kg op til en maksimal dosis på 200 mg tre gange dagligt oralt eller via mavesonde med måltider.
EPI-743 er strukturelt relateret til E-vitamin og kan bredt klassificeres som en antioxidant.
|
Denne medicin bruges til at behandle forstyrrelser i energimetabolismen, såsom mitokondriesygdomme.
Det korrigerer ikke den arvelige forstyrrelse af energimetabolisme eller mitokondrielle sygdomme.
EPI-743 er strukturelt relateret til E-vitamin og kan bredt klassificeres som en antioxidant.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) del I-III, baseline
Tidsramme: Baseline - dag 0
|
NPMDS er en semi-kvantitativ klinisk vurderingsskala, der evaluerer progressionen af mitokondriel sygdom hos pædiatriske patienter. NPMDS-skalaen giver en vurdering af udviklingen af mitokondriel sygdom. Scorer fra del I-III tilføjes for at få en værdi mellem 0 og 130, hvor højere score repræsenterer mere alvorlig sygdom. |
Baseline - dag 0
|
|
Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) Del I-III, 6 måneder
Tidsramme: 6 måneder
|
NPMDS er en semi-kvantitativ klinisk vurderingsskala, der evaluerer progressionen af mitokondriel sygdom hos pædiatriske patienter. NPMDS-skalaen giver en vurdering af udviklingen af mitokondriel sygdom. Scorer fra del I-III tilføjes for at få en værdi mellem 0 og 130, hvor højere score repræsenterer mere alvorlig sygdom. |
6 måneder
|
|
Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) Del I-III, Post Washout
Tidsramme: 8 måneder - Eftervask
|
NPMDS er en semi-kvantitativ klinisk vurderingsskala, der evaluerer progressionen af mitokondriel sygdom hos pædiatriske patienter. NPMDS-skalaen giver en vurdering af udviklingen af mitokondriel sygdom. Scorer fra del I-III tilføjes for at få en værdi mellem 0 og 130, hvor højere score repræsenterer mere alvorlig sygdom. |
8 måneder - Eftervask
|
|
Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) Del I-III, 14 måneder
Tidsramme: 14 måneder
|
NPMDS er en semi-kvantitativ klinisk vurderingsskala, der evaluerer progressionen af mitokondriel sygdom hos pædiatriske patienter. NPMDS-skalaen giver en vurdering af udviklingen af mitokondriel sygdom. Scorer fra del I-III tilføjes for at få en værdi mellem 0 og 130, hvor højere score repræsenterer mere alvorlig sygdom. |
14 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Shrader WD, Amagata A, Barnes A, Enns GM, Hinman A, Jankowski O, Kheifets V, Komatsuzaki R, Lee E, Mollard P, Murase K, Sadun AA, Thoolen M, Wesson K, Miller G. alpha-Tocotrienol quinone modulates oxidative stress response and the biochemistry of aging. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jun 15;21(12):3693-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2011.04.085. Epub 2011 Apr 24.
- Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, Kubis K, Carelli V, Miller G. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol. 2012 Mar;69(3):331-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 120161
- 12-HG-0161
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .