EPI-743 pour le métabolisme ou les troubles mitochondriaux

Les manifestations cliniques des troubles du métabolisme énergétique et des défauts d'oxydo-réduction sont similaires car le défaut de base implique l'incapacité à transférer des électrons. Il en va de même pour de nombreuses maladies mitochondriales. Les patients atteints présentent une grande variété de signes et de symptômes, mais les dysfonctionnements les plus fréquents et les plus précoces surviennent au niveau musculaire et cérébral, où les besoins énergétiques sont élevés. Le diagnostic de ce type d'anomalie est problématique en raison des manifestations cliniques non spécifiques et protéiformes de ces troubles. Le traitement est tout aussi difficile, car le lieu exact du défaut primaire reste généralement énigmatique. En conséquence, les médecins s'appuient sur des cocktails génériques de cofacteurs vitaminiques ou d'intermédiaires endogènes destinés à améliorer le transport d'électrons mitochondrial, à diminuer les dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène et à favoriser la production d'énergie. Le domaine est un tel bourbier qu'en général, il appelle un traitement par essais et erreurs basé sur des données empiriques. Edison Pharmaceuticals, Inc, a développé un test in vitro qui utilise des fibroblastes de patients pour modéliser la sensibilité innée au stress oxydatif causé par les troubles du métabolisme énergétique et l'oxydation/réduction. Le système de test détermine également si les cellules répondent avec une viabilité accrue à un médicament IND appelé EPI-743. Nous proposons un essai clinique qui recrute 20 enfants répondant à trois critères. Premièrement, ils doivent avoir un trouble qui, sur la base d'études réalisées dans un protocole clinique tel que 76-HG-0238 ("Diagnosis and Treatment of Patients with Inborn Errors of Metabolism and Other Genetic Disorders"), est compatible avec un défaut de métabolisme ou oxydation/réduction. Deuxièmement, leurs fibroblastes cultivés doivent présenter un défaut de capacité à résister au stress oxydant. Troisièmement, leurs fibroblastes doivent répondre à l'EPI-743 in vitro en montrant une viabilité améliorée dans des conditions de stress oxydatif. Ce protocole est une étude croisée en double aveugle contrôlée par placebo avec des périodes de traitement de 6 mois et une période de sevrage de deux mois. Les patients seront admis au NIH Clinical Center pendant 2 à 5 jours tous les 3 mois. Le principal critère de jugement sera la qualité de vie basée sur l'échelle des maladies mitochondriales pédiatriques de Newcastle (NPMDS) pour les enfants de 2 à 11 ans ; parties IIII

seront évalués séparément de la partie IV. Les critères de jugement secondaires seront adaptés aux anomalies de laboratoire, d'imagerie et cliniques de chaque patient. Les résultats lors de la réception de l'EPI-743 seront comparés aux résultats lors de la réception du placebo ; les deux analyses de mesures répétées et le test t de Student seront utilisés.