EPI-743 for metabolisme eller mitokondrielle lidelser

De kliniske manifestasjonene av forstyrrelser i energimetabolismen og defekter i oksidasjon/reduksjon er like fordi den grunnleggende defekten innebærer manglende evne til å overføre elektroner. Det samme gjelder for mange mitokondrielle sykdommer. Berørte pasienter viser en lang rekke tegn og symptomer, men de hyppigste og tidligste dysfunksjonene oppstår i muskel og hjerne, hvor energibehovet er høyt. Diagnosen av denne typen defekter er problematisk på grunn av de uspesifikke og proteaniske kliniske manifestasjonene av disse lidelsene. Behandling er like utfordrende, siden det nøyaktige stedet for den primære defekten generelt forblir gåtefull. Som en konsekvens er leger avhengige av generiske cocktailer av vitaminkofaktorer eller endogene mellomprodukter ment å forbedre mitokondriell elektrontransport, redusere skaden på reaktive oksygenarter og fremme energiproduksjon. Feltet er et slikt morass at det generelt krever prøving-og-feilbehandling basert på empiriske data. Edison Pharmaceuticals, Inc. har utviklet en in vitro-analyse som bruker pasientfibroblaster for å modellere den medfødte mottakelighet for oksidativt stress forårsaket av forstyrrelser i energimetabolisme og oksidasjon/reduksjon. Analysesystemet bestemmer også om cellene reagerer med økt levedyktighet på et IND-legemiddel kalt EPI-743. Vi foreslår en klinisk studie som registrerer 20 barn som oppfyller tre kriterier. For det første må de ha en lidelse som, basert på studier utført i en klinisk protokoll som 76-HG-0238 ("Diagnose og behandling av pasienter med medfødte stoffskiftefeil og andre genetiske lidelser"), stemmer overens med en defekt i energi. metabolisme eller oksidasjon/reduksjon. For det andre må deres dyrkede fibroblaster vise en defekt i evnen til å motstå oksidantbelastning. For det tredje må fibroblastene deres reagere på EPI-743 in vitro ved å vise forbedret levedyktighet under forhold med oksidativt stress. Denne protokollen er en dobbeltblind, placebokontrollert crossover-studie med 6-måneders behandlingsperioder og en to-måneders utvaskingsperiode. Pasienter vil bli innlagt på NIH Clinical Center i 2-5 dager hver 3. måned. Det primære utfallsmålet vil være livskvalitet basert på Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) for alderen 2-11 år; del IIII

vil bli evaluert separat fra del IV. Sekundære utfallsmål vil bli skreddersydd til hver pasients laboratorium, bildediagnostikk og kliniske abnormiteter. Resultater under mottak av EPI-743 vil bli sammenlignet med resultater under mottak av placebo; både gjentatte tiltaksanalyser og Students t-test vil bli benyttet.