EPI-743 per il metabolismo o i disturbi mitocondriali

Le manifestazioni cliniche dei disturbi del metabolismo energetico e dei difetti di ossidazione/riduzione sono simili perché il difetto di base comporta l'incapacità di trasferire elettroni. Lo stesso vale per molte malattie mitocondriali. I pazienti affetti presentano un'ampia varietà di segni e sintomi, ma le disfunzioni più frequenti e precoci si verificano nei muscoli e nel cervello, dove il fabbisogno energetico è elevato. La diagnosi di questo tipo di difetto è problematica a causa delle manifestazioni cliniche aspecifiche e proteiformi di questi disturbi. Il trattamento è ugualmente impegnativo, dal momento che il luogo esatto del difetto primario rimane generalmente enigmatico. Di conseguenza, i medici fanno affidamento su cocktail generici di cofattori vitaminici o intermedi endogeni destinati a migliorare il trasporto di elettroni mitocondriali, diminuire il danno delle specie reattive dell'ossigeno e promuovere la produzione di energia. Il campo è un tale pantano che, in generale, richiede un trattamento per tentativi ed errori basato su dati empirici. Edison Pharmaceuticals, Inc, ha sviluppato un test in vitro che utilizza i fibroblasti dei pazienti per modellare la suscettibilità innata allo stress ossidativo causato dai disturbi del metabolismo energetico e dell'ossidazione/riduzione. Il sistema di analisi determina anche se le cellule rispondono con una maggiore vitalità a un farmaco IND chiamato EPI-743. Proponiamo una sperimentazione clinica che arruola 20 bambini che soddisfano tre criteri. In primo luogo, devono avere un disturbo che, sulla base di studi eseguiti in un protocollo clinico come 76-HG-0238 ("Diagnosis and Treatment of Patients with Conborn Errors of Metabolism and Other Genetic Disorders"), è coerente con un difetto di energia metabolismo o ossidazione/riduzione. In secondo luogo, i loro fibroblasti in coltura devono mostrare un difetto nella capacità di resistere allo stress ossidativo. In terzo luogo, i loro fibroblasti devono rispondere all'EPI-743 in vitro mostrando una migliore vitalità in condizioni di stress ossidativo. Questo protocollo è uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo, con periodi di trattamento di 6 mesi e un periodo di interruzione di due mesi. I pazienti saranno ammessi al Centro clinico NIH per 2-5 giorni ogni 3 mesi. La misura dell'esito primario sarà la qualità della vita basata sulla Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) per le età 2-11 anni; parti III

sarà valutato separatamente dalla parte IV. Le misure di esito secondario saranno adattate al laboratorio, all'imaging e alle anomalie cliniche di ciascun paziente. I risultati durante la ricezione di EPI-743 saranno confrontati con i risultati durante la ricezione del placebo; verranno utilizzate sia analisi per misure ripetute che il test t di Student.