EPI-743 para Metabolismo ou Distúrbios Mitocondriais

As manifestações clínicas de distúrbios do metabolismo energético e defeitos na oxidação/redução são semelhantes porque o defeito básico envolve a incapacidade de transferir elétrons. O mesmo é verdade para muitas doenças mitocondriais. Os pacientes afetados exibem uma grande variedade de sinais e sintomas, mas as disfunções mais frequentes e precoces ocorrem no músculo e no cérebro, onde as necessidades de energia são altas. O diagnóstico desse tipo de defeito é problemático devido às manifestações clínicas inespecíficas e variadas desses distúrbios. O tratamento é igualmente desafiador, uma vez que o locus exato do defeito primário geralmente permanece enigmático. Como consequência, os médicos contam com coquetéis genéricos de cofatores vitamínicos ou intermediários endógenos destinados a aumentar o transporte de elétrons mitocondriais, diminuir o dano de espécies reativas de oxigênio e promover a produção de energia. O campo é um pântano tão grande que, em geral, exige um tratamento de tentativa e erro com base em dados empíricos. A Edison Pharmaceuticals, Inc. desenvolveu um ensaio in vitro que utiliza fibroblastos de pacientes para modelar a suscetibilidade inata ao estresse oxidativo causado pelos distúrbios do metabolismo energético e oxidação/redução. O sistema de ensaio também determina se as células respondem com maior viabilidade a uma droga IND chamada EPI-743. Propomos um ensaio clínico que inscreve 20 crianças que atendem a três critérios. Primeiro, eles devem ter um distúrbio que, com base em estudos realizados em um protocolo clínico como 76-HG-0238 ("Diagnóstico e Tratamento de Pacientes com Erros Inatos do Metabolismo e Outros Distúrbios Genéticos"), seja consistente com um defeito na energia metabolismo ou oxidação/redução. Em segundo lugar, seus fibroblastos cultivados devem exibir um defeito na capacidade de resistir ao estresse oxidativo. Em terceiro lugar, seus fibroblastos devem responder ao EPI-743 in vitro, mostrando uma viabilidade melhorada em condições de estresse oxidativo. Este protocolo é um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, com períodos de tratamento de 6 meses e um período de washout de dois meses. Os pacientes serão internados no NIH Clinical Center por 2-5 dias a cada 3 meses. O desfecho primário será a qualidade de vida com base na Escala de Doença Mitocondrial Pediátrica de Newcastle (NPMDS) para idades de 2 a 11 anos; partes III

serão avaliados separadamente da parte IV. As medidas de resultados secundários serão adaptadas às anormalidades laboratoriais, de imagem e clínicas de cada paciente. Os resultados ao receber EPI-743 serão comparados aos resultados ao receber placebo; tanto a análise de medidas repetidas quanto o teste t de Student serão empregados.